川芎嗪注射液治療特發性肺間質纖維化的Meta分析

★章莉 何海浪 周賢梅（南京中醫藥大學附屬醫院 南京 210029）

特發性肺間質纖維化（IPF）是病因和發病機制均尚不明確的慢性、進行性、纖維化性間質性肺疾病，主要發生于老年人［1］。研究顯示，IPF的發病率呈逐年上升趨勢，僅在歐洲地區每年約有4萬人被確診為IPF，在亞洲地區，日本的發病率約為2.23/10萬人/年［2］。其預后較差，中位生存期僅為3～5年［2］。目前，國內針對IPF主要采用糖皮質激素或免疫抑制劑進行治療，但由于不良反應較大，臨床應用時需嚴格謹慎。新藥吡非尼酮和尼達尼布雖然可以改善肺功能，延緩病情，但其價格昂貴，且臨床治療效果及長期使用的安全性仍有待觀察。因此，積極尋找治療IPF的有效藥物，具有十分重要的意義。

川芎嗪注射液是由川芎的生物堿成分川芎嗪制成的中藥注射劑，目前已用于臨床治療IPF。臨床研究發現川芎嗪注射液能改善IPF患者的癥狀及體征［3］。徐飛等［4］對川芎嗪治療IPF患者的隨機對照試驗（RCT）進行了系統評價，結果顯示川芎嗪注射液能有效治療IPF，提高血氧分壓，但其納入的研究數量偏少，且均為小樣本研究，研究質量較低。近幾年出現了新的關于川芎嗪注射液治療IPF的臨床研究。因此，我們收集所有的川芎嗪注射液治療IPF的RCT，采用Meta分析的方法，以期為川芎嗪注射液治療IPF提供更新的可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 選自國內外公開發表的關于川芎嗪注射液治療IPF的RCT，文種限中英文。

1.1.2 研究對象 所有受試者均確診為IPF。不限種族、國籍、年齡、性別及病例來源。

1.1.3 診斷標準 患者診斷均符合1994年中華醫學會制定的特發性肺間質纖維化診斷標準，或2011年美國胸科學會（American Thoracic Society,ATS）、歐洲呼吸學會（European Respiratory Society,ERS）、日 本 呼 吸 學 會（Janpanese Respiratory Society, JRS）和拉丁美洲胸科學會（Latin American Thoracic Society, ALAT）聯合發布的特發性肺間質纖維化的診斷指南標準。

1.1.4 干預措施 對照組給予西醫常規治療；試驗組在對照組的基礎上加用川芎嗪注射液，用藥方式為靜脈滴注，用藥劑量及療程不限。

1.2 排除標準 ①動物實驗、藥理實驗、綜述、專家述評、經驗總結等非臨床研究；②未設置對照組的單純的描述性研究；③試驗組川芎嗪注射液僅作為次要治療手段或同時聯合使用中草藥或中醫特色療法而影響療效判斷的研究；⑤結局指標未提供結果、結局指標的數據資料不完全或重復引用的研究。

1.3 結局指標 ①總體有效率：根據患者臨床癥狀（咳嗽、氣喘、呼吸困難情況等）、體征（肺部velcro啰音等）、實驗室檢查（血常規、胸部x線、胸部CT、肺功能、動脈血氧分壓等）等的改善程度來對患者進行評價，分為無效、有效、顯效，標準參考中華醫學會呼吸病學分會制定的《特發性肺（間質）纖維化診斷和治療指南（草案）》［5］。有效和顯效視為治療有效。或者參照Watters等制定的臨床、生理、x線（CRP）綜合計分法［6］將病情和療效定量化；②動脈血氧分壓（PaO2）；③肺功能：用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣容積（FEV1）、肺活量（VC）、一氧化碳彌散量（DLco）、肺總量（TLC）。

1.4 檢索策略 計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國期刊全文數據庫（CNKI）、維普數據庫（VIP）、萬方數據庫（Wanfang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM），查找有關川芎嗪注射液治療IPF的RCT。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式，所有檢索策略均通過多次預檢索后予以確定。中文檢索詞包括“川芎嗪注射液”“川芎嗪”“特發性肺間質纖維化”。英文檢索詞包括“ligustrazine injection”“chuanxiongqin injection”“ligustrazine”“tetramethylpyrazine”“idiopat hic pulmonary interstitial fibrosis”“IPF”。檢索時間為各數據庫建立起至2019年5月，同時在互聯網搜索引擎檢索及手工檢索相關雜志的文獻，并追溯納入文獻的相關參考文獻。

1.5 文獻篩選、資料提取及質量評價 由2名研究者根據制定的納入與排除標準獨立對文獻進行篩選，確定最終納入的文獻，而后交叉核對，如遇分歧通過討論或征求第三作者意見解決。資料提取內容包括第一作者、發表年份、納入研究的試驗組和對照組患者例數、年齡、性別等基本情況；干預措施；療程；結局指標等。根據Cochrane系統評價手冊針對RCT的偏倚風險評估工具對納入的研究進行方法學質量評價。

1.6 統計分析方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計數資料使用比值比（OR）或相對危險度（RR），計量資料采用均數差（MD）或標準化均數差（SMD），同時給出其95 %可信區間（95 % CI）。各納入研究結果間的異質性檢驗采用χ2檢驗。如各研究間不存在統計學異質性（P＞0.10，I2＜50 %）和臨床異質性時，采用固定效應模型進行Meta分析；反之則采用隨機效應模型，并分析導致異質性的可能原因，檢驗結果在森林圖中列出。對于臨床異質性大、不可合并的試驗結果采用描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初檢出相關文獻101篇，去重后閱讀題目和摘要排除32篇文獻，再通過閱讀全文排除5篇文獻，最終納入9篇隨機對照試驗［7-15］，均為中文文獻，見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征和質量評價 最終納入9個RCT共478例患者，其中川芎嗪注射液試驗組253例，對照組225例。納入研究的試驗組和對照組的基線資料具有可比性，納入研究的基本特征見表1。納入的9項RCT研究，其中2項未提及使用隨機分組方法，7項研究只提及“隨機”等字樣，具體分組方法不清楚。9項研究均未報道是否實施分配隱藏及盲法，均無失訪與退出。方法學質量評價結果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的方法學質量評價

2.3 結局指標的Meta分析

2.3.1 總體有效率 共納入8項研究［8-15］，異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性（I2=31 %，P=0.18），故選用固定效應模型進行統計分析。Meta分析提示試驗組治療總體效果高于對照組，兩組間比較具有統計學差異［OR=2.37，95 % CI（1.56，3.60］，P＜0.000 1］，見圖2。

圖2 川芎嗪注射液治療IPF總體有效率的Meta分析

2.3.2 PaO2共納 入5項 研究［7,11,13,14,15］，異 質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（I2=70 %，P=0.009） ，故選用隨機效應模型進行統計分析。Meta分析提示試驗組治療血氧分壓高于對照組，兩組間比較具有統計學意義［SMD=0.67，95 % CI（0.19，1.16），P=0.006］。見圖3。

圖3 川芎嗪注射液治療IPFPaO2的Meta分析

2.3.3 肺功能 2項研究［7,14］比較了川芎嗪+常規治療與常規治療后的FVC變化，異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性（I2=0 %，P=0.88），故選用固定效應模型進行統計分析。Meta分析提示兩組間比較具有統計學意義［MD=6.48，95 %CI（2.79，0.17），P=0.000 6］。見 圖4。2項 研究［7,14］比較了川芎嗪+常規治療與常規治療后的FEV1變化，異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性（I2=0 %，P=0.98），故選用固定效應模型進行統計分析。Meta分析提示兩組間比較具有統計 學 意 義［MD=4.72，95 % CI（1.22，8.22），P=0.008］。見圖5。4項研究［7,11,14,15］比較了川芎嗪+常規治療與常規治療后的VC變化，異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性（I2=0 %，P=0.73），故選用固定效應模型進行統計分析。Meta分析提示兩組間比較具有統計學意義［MD=3.00，95 % CI（0.29，5.70），P=0.03］。見圖6。3項研究［11,14,15］比較了川芎嗪+常規治療與常規治療后的DLco變化，異質性檢驗顯示各研究間有統計學異質性（I2=61 %，P=0.08），故選用隨機效應模型進行統計分析。Meta分析提示兩組間比較具有統計學意義［MD=7.98，95 % CI（2.43，13.53），P=0.005］。見圖7。3項研究［11,14,15］比較了川芎嗪+常規治療與常規治療后的TLC變化，異質性檢驗顯示各研究間無統計學異質性（I2=0 %，P=0.49），故選用固定效應模型進行統計分析。Meta分析提示兩組間比較具有統計學意義［MD=4.94，95 % CI（0.37，9.52），P=0.03］。見圖8。

圖4 川芎嗪注射液治療IPF FVC的Meta分析

圖5 川芎嗪注射液治療IPF FEV1的Meta分析

圖6 川芎嗪注射液治療IPF VC的Meta分析

圖7 川芎嗪注射液治療IPF DLco的Meta分析

圖8 川芎嗪注射液治療IPF TLC的Meta分析

2.3.4 不良反應 7篇未提及安全性及不良反應，1篇文獻［12］報道未見明顯不良反應及毒副作用，2篇文獻［9,14］描述出川芎嗪注射液的不良反應。1篇文獻［9］報告了對照組出現了胃部不適5例，川芎嗪組無不良反應。另1篇文獻［14］報告了治療組出現水腫2例，高血壓2例，消化道出血2例，抑郁1例，對照組出現對照組出現水腫3例，高血壓1例，高血糖1例，口腔感染1例，骨痛1例。

3 討論

Meta分析結果顯示，川芎嗪注射液可有效改善IPF患者的臨床癥狀，提高臨床有效率，提高PaO2、FVC、FEV1、VC、DLco、TLC水平。與徐飛等［5］的Meta分析相比，該研究納入了幾篇新的RCT，增加了肺功能的FVC、FEV1、VC、DLco、TLC的結局指標的分析，為川芎嗪注射液治療IPF的臨床應用提供了更詳細的證據。

近年來，諸多關于中醫藥治療IPF的基礎和臨床研究給IPF的治療注入了新的思路和想法［16-18］。川芎嗪是從中藥“血中氣藥”川芎的根莖中提取的生物堿成分，具有活血行氣、祛風止痛的功效。既往諸多基礎研究均顯示川芎嗪對治療IPF具有一定的療效。其抗纖維化機制之一在于保護巨噬細胞膜性結構，抑制成纖維細胞Ⅰ型膠原蛋白的表達，抑制成纖維細胞的分裂及增殖，促進其凋亡，抑制TGF-β/Smads信號傳導通路［19］。川芎嗪還能夠改善微循環，解除肺毛細血管和細支氣管痙攣，改善肺泡及肺間質血液循環，降低肺動脈高壓，從而改善肺彌散功能，提高肺動脈血氧分壓［20］。川芎嗪注射液與傳統中藥相比較，因其明確的有效成分和廣泛的藥理作用而被廣泛應用于臨床。本次Meta分析結果驗證了川芎嗪注射液在改善IPF患者的臨床癥狀及肺功能、提高動脈氧分壓方面的臨床療效。未來希望有更多地關于川芎嗪注射液治療IPF機制的研究報告。

本次Meta分析的局限性包括：①納入的9篇文獻［7-15］均為小樣本研究，所有研究均未提及具體的隨機方法、分配隱藏和盲法，且多數納入研究的結果均為陽性，部分陰性結果可能未發表，可能存在發表偏倚，這在一定程度上降低了本次Meta分析結論的可靠性；②納入研究的IPF患者病程長短不一，川芎嗪注射液的治療療程不一，但我們未能根據患者病程及治療療程的長短來采取亞組分析，故使論治結果受到一定影響；③納入的部分研究只將臨床治療效果進行統計，結局指標較單一，且其中的患者癥狀改善情況指標可能缺乏客觀性，因此各研究間存在較大異質性；④納入的研究僅2項［12,14］描述使用川芎嗪注射液后未出現不良反應，余未提及安全性及不良反應，故川芎嗪注射液的安全性無法判定；⑤納入的研究未對6 min步行試驗等生活質量指標進行研究，且所有研究均未進行隨訪，故患者的病死率及生活質量改善等終點指標尚不清楚。

綜上所述，根據目前的臨床證據顯示，川芎嗪注射液治療IPF的臨床療效值得肯定。本研究得出的結論值得借鑒，并且具有一定意義。但是由于納入的文獻樣本量小且質量均不高，降低了本研究結論的證據力度。期待將來設計出更多的多中心、大樣本、高質量的RCT來進一步驗證本研究的結論。