腹腔熱灌注聯合靜脈化療在進展期胃癌術后患者中的應用效果

吳盛喜 ，李緒淵 ，杜澤森

1.汕頭市中心醫院放療科，廣東汕頭 515041；2.汕頭市中心醫院腫瘤外科，廣東汕頭 515041

胃癌是臨床發病率較高的消化系統惡性腫瘤之一，中國每年新發胃癌患者高達40 萬人，是影響居民健康的主要危險因素[1]。 手術是目前臨床治療治療胃癌的重要方法之一， 但手術治療往往并不能完全清除腹腔中脫落的腫瘤細胞，治療效果欠佳且術后腫瘤復發、轉移率相對較高[2]。 因此，以手術為主，放化療為輔的治療方案成為胃癌的主流治療方法。 近年來隨著醫療水平的不斷發展，腹腔熱灌注化療被不斷改進，其在進展期胃癌中的應用日益廣泛， 并被證實可有效提高患者五年生存率和降低術后復發[3]。該研究對該院2013 年9月—2017 年12 月期間收治的50 例進展期胃癌患者分別給予單獨靜脈化療或聯合腹腔熱灌注化療， 旨在觀察腹腔熱灌注化療對進展期胃癌患者術后免疫功能和預后的影響。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

簡單隨機選取該院收治的50 例進展期胃癌患者為研究對象，納入標準：①首次確診為進展期胃癌；②自愿接受研究治療方案；③入組前未進行抗腫瘤治療；④無化療禁忌證，且自愿選擇接受化療；⑤入組前未進行免疫治療。排除標準： ①免疫系統功能缺陷或功能障礙； ②合并嚴重感染性疾病； ③合并嚴重的肝腎并發癥；④合并其他惡性腫瘤；⑤患者中途退出研究。 ⑥術中見腫瘤播散及遠處轉移。

患者采用隨機數表法分為觀察組和對照組， 觀察組患者中男 12 例，女 13 例；年齡 40～65 歲，平均年齡（53.11±8.16）歲；TNM 分期：Ⅰ期 5 例，Ⅱ期 10 例，Ⅲ期10 例，腫瘤部位：上部 7 例，中部 10 例，下部 8 例；手術方式：近端胃切除10 例，遠端胃切除9 例，全胃切除6例。 對照組患者中男 13 例，女 12 例；年齡 37～65 歲，平均年齡（54.09±8.83）歲；TNM 分期：Ⅰ期 6 例，Ⅱ期 11例，Ⅲ期 8 例，腫瘤部位：上部 6 例，中部11 例，下部 8例；手術方式：近端胃切除7 例，遠端胃切除14 例，全胃切除4 例。 兩組基線資料比較差異無統計學意義（P>0.05），有可比性。 研究獲得醫院醫學倫理委員會批準，患者及患者家屬均簽署研究知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均于術后第3 周開始接受靜脈化療方案：第 1 天奧沙利鉑（國藥準字 H20123344）200 mg，第1～5 天 5-氟尿嘧啶 （國藥準字 H12020959）0.5 g/d+亞葉酸鈣（國藥準字 H20034073）0.3 g/d，5 d 一個療程。患者休息4 周后開始下一療程。 觀察組患者術中關閉腹腔前，于腹腔左右兩側留置灌注管，于術后第1～2 天實施腹腔熱灌注治療： 使用生理鹽水清理留置灌注管內的組織和血塊，連接儀器，將38℃化療液【含50 mg 順鉑（國藥準字 H20040813）的生理鹽水】 3 000 mL 以100 mL /min 的流速灌注，并逐漸加熱至43℃和提高灌注流速至＜300 mL/min。 灌注時間60～90 min，腹腔內的化療液維持在2 000 mL 以上。 治療過程中若患者表現出明顯疼痛，可給予鎮痛和解痙處理。 治療結束后患者腹腔中留置1 000 mL 的化療液， 外接引流袋使化療液緩慢流出，7 d 后取出灌注管。 兩組患者均至少治療6 個靜脈化療療程， 并于術后當天和第6 次靜脈化療療程結束次日進行研究相關檢測。

1.3 觀測指標

1.3.1 臨床療效評價 采用實體瘤評價體系， 分為完全緩解、部分緩解、穩定、疾病進展，近期臨床療效=（完全緩解例數+部分緩解例數）/總例數×100.00%。

1.3.2 免疫功能 分別于術后第一天和化療結束次日抽取患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心后取上清液，采用貝爾曼流式細胞儀 （型號：EPICS XL， 美國Beckman 公司） 檢測外周血 CD3+、CD4+及 CD8+水平，并計算CD4+/CD8+值

1.3.3 預后 患者隨訪截止日為2019 年6 月，隨訪時間7～50 個月， 計算術后1 年和術后2 年的生存率以及復發率，并統計患者隨訪期間的平均生存時間，隨訪期間死亡患者生存時間為治療后至死亡時間段， 存活患者生存時間為治療后至隨訪結束時間段。

1.4 統計方法

應用SPSS 17.0 統計學軟件進行數據分析，其中計量資料以（）表示，組間比較采用兩獨立樣本t 檢驗；計數資料以[n(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗。 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

觀察組治療總有效率60.00%大于對照組32.00%，差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 1。

表1 兩組患者臨床療效比較

2.2 兩組治療前后免疫功能

治療前，兩組 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較差異無統計學意義 （P>0.05）； 治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著升高，CD8+水平顯著降低，組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。 見表 2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較()

表2 兩組患者治療前后免疫功能比較()

注：a 與同組治療前對比：P＜0.05，b 與對照組治療后對比：P＜0.05

組別 時間CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%） CD4+/CD8+觀察組對照組治療前治療后治療前治療后41.36±3.65(52.15±4.09)ab 40.95±3.71(48.26±3.40)a 32.15±4.06(43.98±2.11)ab 33.03±4.37(38.95±2.09)a 38.14±2.68(26.15±3.95)ab 38.45±2.81(30.73±4.16)a 0.84±0.16(1.68±0.33)ab 0.86±0.22(1.27±0.29)a

2.3 兩組患者預后情況

觀察組術后1 年和術后2 年生存率均高于對照組，術后1 年復發率低于對照組，平均生存時間長于對照組，比較差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組術后2 年復發率比較差異無統計學意義（P>0.05）。 見表3、表4。

表3 兩組患者預后情況比較[n(%)]

表4 兩組患者預后情況比較[()，月]

表4 兩組患者預后情況比較[()，月]

組別平均生存時間觀察組(n=25)對照組(n=25)t 值P 值36.13±3.26 30.14±4.95 5.053＜0.001

3 討論

胃癌多以手術為首選治療方式， 但手術治療中不可避免的會造成少量腫瘤細胞脫落， 導致患者腫瘤復發率增高[4]。 而現代醫學界對“根治手術”不僅要求切除病灶及相關的淋巴結， 對脫落的腫瘤細胞的清除也有較高要求。 在此基礎上，術后規范化療在進展期胃癌的治療中就顯得尤為重要。

腹腔熱灌注化療是一種將局部化療與熱療聯合應用，使其產生協同作用新型腫瘤治療方法，可彌補靜脈化療中腹腔藥物濃度低的缺點， 有效增加化療藥物的敏感性，減少微小腫瘤細胞種植、轉移及局部復發[5]。 研究顯示[6]，癌組織對溫度的耐受極限為40～43℃，熱療可使病灶組織發生酸中毒、營養不良、缺氧，從而抑制癌細胞生長。 此外，也有研究[7]發現腹腔熱灌注化療可啟動熱休克蛋白基因，促進細胞免疫應答。 順鉑在42℃～43℃時對癌細胞的敏感性相比37℃提高5～6 倍。 因此，腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療技能通過溫度本身的殺傷作用殺滅癌細胞， 也能提高化療藥物對腫瘤細胞的殺傷作用直接殺滅癌細胞。 同時與傳統筋脈化療相比，腹腔灌注化療夠使藥物直達病灶， 提高病灶局部藥物濃度， 在最大程度殺滅腫瘤細胞的同時減少各種不良反應的發生[8]。 該研究結果中，觀察組治療總有效率為60.00%，較對照組顯著提高32.00%，且兩組患者術后機體免疫功能均顯著降低， 觀察組患者免疫功能優于對照組。 同時，對比兩組遠期生存率，顯示觀察組治療總有效率大于對照組（60.00% vs 32.00%）（P＜0.05）； 治療后兩組 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著升高，CD8+水 平 顯 著 降 低 （P ＜0.05）。 觀 察 組 術 后 1 年（92.00%）和術后2 年生存率（64.00%）均高于對照組（68.00%，36.00%），術后 1 年復發率（4.00%）低于對照組（24.00%），平均生存時間（36.13±3.26）月長于對照組（30.14±4.95）月。 由結果可見，腹腔熱灌注化療治療進展期胃癌療效顯著，能有效改善患者免疫功能和預后。龔耀等[9]研究中對比靜脈聯合腹腔內熱灌注輔助化療對進展期胃癌D2 淋巴結根治術后患者的臨床療效，指出腹腔熱灌注化療后患者術后1、3 和5 年無瘤生存率分別為 95.6%、65.2%、57.9%， 顯著高于常規患者94.3%、48.6%、40.0%；且患者腫瘤遠處轉移率被顯著降低（37.7% vs 60.0%）。

綜上所述， 腹腔熱灌注化療治療進展期胃癌療效確切，能有效改善患者免疫功能和預后。 但鑒于該次研究樣本量偏少且研究時間尚短， 后續仍需持續對已入組患者進行隨訪并不斷納入新的患者， 進一步深入探討腹腔熱灌注化療治療進展期胃癌的臨床價值。