糖尿病微血管病變中的研究進展

范偉健 左克強

摘要：2型糖尿病是一種比較常見的慢性代謝性疾病，主要以內科治療為主，其早期慢性并發癥的病理基礎為血管內皮功能紊亂（ED）、慢性低度全身性炎癥和（可能）細胞衰老。發病機制主要為晚期糖基化產物增加，AGE受體過表達，多元醇旁路途徑等。本文就糖尿病微血管病變的機制進行綜述。

關鍵詞：糖尿病微血管病變;代謝記憶AGEs;ROS;內皮功能紊亂

【中圖分類號】R322.1 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）03-227-01

一、糖尿病性微血管病變內皮細胞功能受損機制

2型糖尿病最主要的并發癥是長期高血糖引起微血管病變。內皮細胞功能紊亂在早期血管病變中起到始動和關鍵作用。其主要的病理生理基礎是內皮細胞結構和功能受損而引起微血管通透性的增加，而ED和血管損傷是永久存在，即便血糖水平得到控制，糖尿病慢性微血管并發癥并不會由于之后血糖得到更好的控制而被逆轉，這種現象我們稱之“代謝記憶”。引起內皮細胞功能受損機制如下：

1、晚期糖基化終產物（AGEs）及大量活性氧簇（ROS）增加

由于高血糖、胰島素抵抗，微血管內皮細胞無法調節葡萄糖的吸收，導致內皮細胞中葡萄糖及其代謝中間產物的堆積，如 6-磷酸葡萄糖、6-磷酸果糖、磷酸二羥丙酮、丙酮酸，引起多元醇旁路途徑、丙酮醛旁路、磷酸戊糖途徑等代謝增加，NADPH氧化酶活性增強，生成大量 ROS和AGEs的合成。激活蛋白激酶C（PKC），PKC激活后進而核因子-kB促進內皮細胞表面糖萼破壞、通透性增加、凋亡。

2、一氧化氮（NO）減少

AGEs和ROS過度堆積使四氫生物蝶呤氧化為非活性代謝產物，抑制內皮型一氧化氮合酶（eNOS）激活，引起合成NO水平降低，使微血管自律運動功能損傷、內皮細胞遷移成管能力下降。動物實驗也證實了內皮細胞eNOS過表達可改善糖尿病小鼠的血管反應能力[1]。

3、全身炎癥反應

2型糖尿病和其他與年齡相關的疾病一樣都處于慢性輕度全身炎癥反應狀態，一方面通過NF-kB信號通路的激活誘導許多參與炎性反應調節的基因的轉錄，內皮細胞粘附分子過表達和巨噬細胞遷移并分泌細胞因子，誘導炎性細胞浸潤，促進內皮細胞損傷，增加其通透性。另一方面，NOD樣受體（NLR）-caspase 1-IL-1β級聯可被損傷相關模式分子的內源性代謝或損傷衍生副產物激活，導致炎癥因子的持續釋放。除了NLR激活外，還提出了Toll樣受體激活也參與了T2DM及其并發癥，所有證據表明，T2DM具有典型的慢性輕度炎癥反應，是關鍵的治療靶點 [2]。

4、表觀遺傳機制

全基因組關聯研究和候選基因關聯研究已經確定了許多與2型糖尿病及其并發癥易感性相關的基因。基因檢測未能準確預測2型糖尿病血管并發癥的臨床風險，提示僅部分歸因于遺傳傾向，因此，有學者提出表觀遺傳學機制是解釋遺傳和環境因素之間的一個關鍵接口。發現存在顯著差異的DNA甲基化基因，DNA甲基化和翻譯后組蛋白修飾（PTHMs）是參與代謝記憶研究的表觀遺傳機制[3]，如關鍵基因啟動子區高度甲基化及組蛋白修飾進一步微調內皮細胞關鍵基因的表達和相關信號轉導途徑。高血糖會影響PTHMs和DNA甲基轉移酶的活性，并且隨著時間的推移，這種變化可能變得不可逆 [4]。

二、小結與展望

T2DM微血管病變是早期內皮細胞功能紊亂不可逆改變誘導的全身微血管并發癥，其損傷機制包括AGEs及ROS增加、NO減少、全身炎癥反應、表觀遺傳機制改變等。但由于腎、視網膜、下肢血管等組織器官各有其自身特點，各組織器官損傷機制是多方面協同發生發展，有不同的分子代謝機制。可以通過促血管新生、抑制血管炎癥、抗氧化應激、抗血管重構、抑制細胞凋亡的作用機制來保護內皮細胞作用。控勢必成為下一個研究焦點，并為再生醫學提供了一種治療新策略。

參考文獻

[1]Chandra SB，Mohan S，Ford BM，et al.Targeted overexpression of endothelial nitric oxide synthase in endothelial cells improves cerebrovascular reactivity in Ins2Akita-type-1 diabetic mice[J].J Cereb Blood Flow Metab，2016，36（6）：1135-1142.

[2]Donath MY.Targeting in?ammation in the treatment of type 2 diabetes：time to start.Nat Rev Drug Discov 2014; 13：465–476.

[3]Ko YA，Mohtat D，Suzuki M，et al.Cytosine methylation changes in enhancer regions of core pro-fibrotic genes characterize kidney fibrosis development[ J].Genome Biol，2013，14（10）：R108.

[4]Keating ST，El-Osta A.Epigenetic changes in diabetes.Clin Genet 2013; 84：1–10.

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