沙庫巴曲纈沙坦對心衰電重構的影響及其機制研究進展

任歡 王曦

摘要：心衰電重構促進房顫、惡性室性心律失常等事件發生，而惡性室性心律失常為心臟性猝死的主要原因。隨機臨床試驗提示沙庫巴曲纈沙坦顯著降低射血分數降低心衰患者心臟性猝死風險，這種作用可能是通過改善心臟電重構降低惡性室性心律失常事件產生，具體機制尚不明確。本文就沙庫巴曲纈沙坦對射血分數降低心衰患者心臟電重構的影響及其機制相關研究進行綜述。

關鍵詞：沙庫巴曲纈沙坦;心衰;電重構;研究進展

【中圖分類號】R541.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）03-231-03

ABSTRACT：Electrical remodeling in heart failure facilitates the occurrence of arrhythmias including atrial fibrillation，malignant ventricular arrhythmias and so forth，while malignant ventricular arrhythmias account mainly for sudden cardiac death.Giving that randomized clinical trial draws a conclusion that sacubitril/valsartan reduces sudden cardiac death，this effect probably grows out of the reduction of malignant ventricular arrhythmias that secondary to reverse electrical remodeling，of which the specific mechanisms remain unclear.

KEY WORDS：Sacubitril/valsartan; Heart failure; Electrical remodeling;Progress

引言：

心力衰竭是一種進行性疾病，盡管治療策略迅速發展，心力衰竭仍有較差的結局，射血分數降低的心衰患者的預后較射血分數保留的患者更差。心力衰竭患者死亡多由心血管原因引起的，在射血分數降低的心衰患者中，心源性猝死為主要的心血管死亡原因，其次為心衰惡化的泵衰竭[1]。心力衰竭發病的病理生理學機制復雜，目前已有的共識是，神經內分泌系統激活致心臟重構在心力衰竭發生發展及預后中起到關鍵作用，不利的結構重構和功能重構與心衰不良的預后有關，當前臨床心衰治療的關鍵在于逆轉心臟重構。PARADIGM-HF研究提供了沙庫巴曲纈沙坦鈉較依那普利進一步降低射血分數降低心衰患者全因死亡率、心血管死亡率及心衰再住院的循證醫學證據[2]，對PARADIGM-HF的死亡模式分析結果表明沙庫巴曲纈沙坦鈉與依那普利相比將猝死的風險降低了20%，沙庫巴曲纈沙坦治療對猝死的影響程度在植入ICD與未植入ICD患者中無顯著差異[3]。心臟性猝死最常見的病因為源于心臟重構的惡性室性心律失常不斷進展，這種心臟重構包括復雜的結構重構和電重構。Proven-HF和Evaluate-HF研究表明，沙庫巴曲纈沙坦治療的大部分臨床益處與其顯著逆轉心臟結構重構有關[4，5]。結構與功能相適應，從心電功能角度推測沙庫巴曲纈沙坦鈉可以改善心衰電重構，減少心律失常事件發生，從而減少心臟性猝死。在真實世界的研究中，確實有大量臨床研究觀察到沙庫巴曲纈沙坦影響射血分數降低心衰患者心律失常事件的發生，現就沙庫巴曲纈沙坦對射血分數下降的心衰電重構的影響及其機制研究進展做以下綜述。

1.概述：

心衰電重構確切機制尚未完全闡明，但與結構重構密切相關。不同的病因及心衰病程有不同的電重構表現形式，可有心肌細胞除極復極改變、心肌細胞動作電位時程延長、心肌不應性與恢復的離散、傳導減慢、非均一各向異性傳導、固有心率下降、興奮收縮耦聯改變等，可進一步導致傳導折返形成、心肌早后除極、心肌遲后除極[6]。在心電參數中可表現為有效不應期延長、動作電位時程延長，心電周期中P波、QRS波、T波時長延長與振幅改變，QTc、JT間期延長等。最終表現為心衰的致心律失常作用或使原有的心律失常加重。電重構時心電傳導不同步導致心室收縮不同步加重收縮功能障礙。電重構在心房與心室中均可發生。心房電重構與房性心律失常密切相關，而心衰時最易并發的房性心律失常為房顫，心衰與房顫彼此加重各自預后，房顫也是也與猝死相關[7]。心室電重構會產生導致潛在致命性室性心律失常進展的電生理基質[8]。既往大量的動物心衰電重構機制研究及部分臨床心衰電重構機制研究表明心衰時心房電重構與心室電重構有差異，真實世界中，沙庫巴曲纈沙坦對心衰患者心房和心室電重構的影響也不一致，對心室或心房電重構的影響在不同研究中結論也不相同。

2 沙庫巴曲纈沙坦對心衰電重構的影響

2.1沙庫巴曲纈沙坦對心衰心室電重構的影響

2.1.1改善心室電重構

Pieter Martens等人的一項回顧性隊列研究發現沙庫巴曲纈沙坦可以減少植入ICD的射血分數下降心衰患者室性心律失常發生[9]。該研究納入151例（69%缺血性心臟病）植入ICD、CRT-D或CRT-P裝置的射血分數降低心衰患者，將血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑后更換為沙庫巴曲纈沙坦治療，平均隨訪364天。在沙庫巴曲纈沙坦治療前后相同時間內觀察到室性心動過速/室顫負荷顯著下降，相應發生ICD適當放電人數減少，非持續性室性心動過速發作、室性早搏負荷顯著下降（P均<0.001）;該研究納入的患者均植入ICD、CRT-D或CRT-P，心室電重構明顯、猝死風險高，提示沙庫巴曲纈沙坦可能改善植入ICD的心衰患者心室電重構，減少室性心律失常的發生。

西班牙Carlos de Diego等人的一項前瞻性單中心研究也觀察到沙庫巴曲纈沙坦減少植入ICD的射血分數下降心衰患者室性心律失常事件發生[10]。研究納入了120例植入ICD或CRT-D的射血分數下降心衰患者，前9個月予患者包括雷米普利或纈沙坦在內的優化心衰治療，后9個月予沙庫巴曲纈沙坦治療。結果發現沙庫巴曲纈沙坦治療后持續性室速（P<0.03）、非持續性室速（P<0.002）、室性早搏 （P<0.003）、ICD放電（P<0.01）事件均顯著減少。該項研究同樣支持沙庫巴曲纈沙坦可能改善心衰心室電重構，減少猝死高危心衰患者室性心律失常的發生。

葡萄牙António Valentim Gon?alves等人的一項前瞻性研究分析了35例植入ICD或CRT-D的射血分數下降的癥狀性心衰患者（缺血性病因42.9%）將血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素受體抑制劑替換為沙庫巴曲纈沙坦治療6月前后心電圖、心臟超聲參數變化[11]。發現治療后心電圖QTc （p<0.001）、QRS間期（p=0.033）明顯縮短，SV1+RV5/6幅度明顯減小;心臟超聲結果示左房左室逆向結構重構，左室機械離散度時間縮短達10ms （p= 0.036）。 該研究中也觀察到室性心律失常事件的減少，但未做統計分析;該研究提供了沙庫巴曲纈沙坦治療對QTc等心電圖參數以及左室機械離散度等心臟超聲參數影響的數據分析，相對直接地展示了沙庫巴曲纈沙坦對心衰心室電重構的影響結果。

意大利Vincenzo Russo等人的一項單中心前瞻性研究報道了沙庫巴曲纈沙坦對植入ICD的射血分數降低的擴張型心肌病患者心律失常及心電參數的影響[12]。該研究納入167例缺血型（52.1%）和非缺血型擴張型心肌病患者，隨訪12個月，在沙庫巴曲纈沙坦治療6個月后觀察到體表心電圖心室QRS時長、心室復極異質性各項指標QTc、JTc、跨室壁復極離散度均無統計學意義的改變;而ICD記錄的R波振幅（p=0.40）、心室起搏閾值（p=0.7）和心室放電阻抗（p=0.50）的降低也無統計學意義;隨訪12個月時，持續性室速/室顫、非持續性室速發作、ICD適當電擊治療事件顯著減少。同期心臟超聲評估心臟結構重構指標心房和心室容量、左室射血分數、E/A比值均達到統計學意義改善。該研究較其他同類研究提供了相對更全面的心電參數結果和心臟結構重構指標，該研究未觀察到室性心律失常發生與心室體表心電圖或ICD電參數的有統計學意義的相適應變化，并不能因此否定沙庫巴曲纈沙坦改善心室電重構的作用，可以推測因為解剖差異心室機械電重構需要更長時間，也應該擴大研究人群進一步觀察沙庫巴曲纈沙坦對心室電重構的影響。

土耳其Sercan Okutucu等人的一項回顧性研究分析了將雷米普利更換為沙庫巴曲纈沙坦治療1月后心衰患者心電圖心室電參數的變化[13]。該研究共納入48例射血分數下降的心衰患者（77.1%為缺血性病因），結果分析治療后心電圖QTc（p<0.022）、T波峰末間期（T-wave peak to T-wave end interval，Tp-e） （p<0.001）和Tp-e/QTc（p<0.003）顯著降低，該研究表明沙庫巴曲纈沙坦治療后早期即可使心室肌電活動中復極離散異質性減小、心室電活動趨于同步，研究人群沒有患者使用CRT治療，減少了部分混雜因素，不過該研究為回顧性研究，樣本量較少，循證醫學依據不足。

2.1.2加重心室電重構

西班牙Lourdes Vicent等人的一項單中心前瞻性研究對108例啟用沙庫巴曲纈沙坦治療的心衰患者隨訪最少1年后觀察到6例（5.6%）患者室性電風暴的發生[14]。從心律失常結局上分析，4例患者在換藥或接受其他處理后至少6月時間未再觀察到后續心律失常發生，1例患者因心源性休克和多器官功能衰竭死亡，1例患者因臨床合并癥治療受限死亡。因為所有患者在用藥前至少4月表現出心律失常穩定，提示這些患者的室性電風暴可能與沙庫巴曲纈沙坦的使用有關，表現出與多數結論為沙庫巴曲纈沙坦治療減少室性心律失常發生的臨床研究中相矛盾的結果，具體機制不明。該研究人群本身就存在發生室性心律失常的危險因素，無同期治療對照組，樣本量相對有限，無法得出沙庫巴曲纈沙坦致使用與室性心律失常發生的因果關系。Lourdes?Vicent等人進一步對2個醫學中心218例啟動沙庫巴曲纈沙坦鈉治療后出現持續性室性心律失常的19例（8.7%）射血分數降低的心衰患者的臨床特點進行了總結分析[15]，發現出現持續性室性心律失常的患者較未出現持續性室性心律失常患者沙庫巴曲纈沙坦治療劑量更低，有更多的室性心律既往史、ICD植入比例以及抗心律藥物使用比例。該隊列研究中，14名停用沙庫巴曲纈沙坦的患者中9名（64.3%）患者的心律失常得到控制。多變量邏輯回歸分析提示沙庫巴曲纈沙坦鈉治療后與持續性室性心律失常發生相關的變量為男性（OR3.09[95%CI1.01-4.39]，p=0.049）、既往有室性心律失常病史 （OR3.6[95%可信區間1.01-4.9]，p=0.050），該觀察性研究的數據同樣不足以表明心衰患者持續性室性心律失常的發生與沙庫巴曲纈沙坦的啟動有直接關系，但提示沙庫巴曲纈沙坦可能對部分心衰患者心室電重構無益處。長期的心衰心室廣泛重構，如廣泛的纖維化甚至瘢痕形成，短時間內或者低劑量的沙庫巴曲纈沙坦治療可能不能觀察到預期的抗心肌纖維化、改善機械電功能等效果，也可以假設沙庫巴曲纈沙坦的抗纖維化等特性可能改變心衰心肌周圍瘢痕成分，導致心律失常閾值的一過性降低，短時間可能出現更多心律失常事件。

德國Ibrahim El-Battrawy等人的一項回顧性研究報道了沙庫巴曲纈沙坦治療可能增加射血分數下降的心衰患者室性心律失常發生的風險[16]。該研究納入的所有心衰患者都植入了ICD、CRT、起搏器或循環記錄儀，對59例患者（61.4%缺血性心肌病）隨訪12個月，發現室性心律失常發生人數持續增加（室顫從27.6%增加到29.3%，室性心動過速從12%增加到13.8%，非持續性室速從26.6%增加到33.3%），隨訪中有3例患者死亡。與心律失常結局不一致的是，心電圖結果分析提示沙庫巴曲纈沙坦治療前后QTc有統計學意義的縮短（p=0.04），左室射血分數、臨床癥狀有改善趨勢。進一步對分析發現，非缺血性心肌病患者中，沙庫巴曲纈沙坦纈沙坦治療前后室性心律失常事件發生無差異，而缺血性心肌病患者中事件發生率較高（p=0.04）。研究提示沙庫巴曲纈沙坦治療不能降低室性心律失常風險，隨著時間的推移，可能會增加心衰患者尤其是缺血性心衰患者室性心律失常的風險。但該研究為回顧性分析，對結果的論證效力相對較小。對于室性心律失常發生率的增加的原因，還需要從多種電解質紊亂、藥物治療依從性、治療后心臟瘢痕縮小致心律失常增加等方面進一步甄別。

Michael H.Chiu等人報道了一例沙庫巴曲纈沙坦治療后出現CRT-D心電監測出現T波過度感知的病例[17]。患者為58歲男性，心衰伴永久性房顫行房室結消融后接受了CRT-D的植入，瓣膜置換術史，對包括纈沙坦在內的充分心衰治療下左室射血分數為30%，后調整為沙庫巴曲纈沙坦治療。患者先后在100mg bid及50mg bid沙庫巴曲纈沙坦治療時出現心悸，心內心電圖檢查發現起搏器T波過度感知，將T波識別為QRS波。停藥后患者上訴癥狀和T波過度感知消失。因未發現起搏器導線位置移位或程序設置不良、電解質異常、缺血等可能影響T波振幅及波長的原因，根據心內心電圖QRS和T波形態的細微差別，推測此病例可能發生了亞臨床利尿導致心臟容積降低、心肌含水量的變化使QT間期和T波形態發生細微變化。臨床需要進一步的觀察沙庫巴曲纈沙坦與CRT等心臟裝置對心衰心臟電生理功能的共同影響。

2.2 對心衰心房電重構的影響

2.2.1改善心衰心房電重構

土耳其Sercan Okutucu等人的一項回顧性研究分析了28例射血分數降低的心衰患者（78.6%為缺血性病因）在沙庫巴曲纈沙坦治療1月后心電圖心房電參數的變化[18]，結果提示最大P波時限（Pmax） （p=0.006）、和P波離散度（P-wave dispersion，Pd）（p=0.041）顯著降低。相關性分析提示Pd與Pmax的降低與NT-proBNP水平降低呈均中度正相關。該研究發現沙庫巴曲纈沙坦的使用短時間即可改善心衰時心房內和心房間電傳導時間的延長以及竇性沖動的不均勻傳播，提示沙庫巴曲纈沙坦改善心房電重構。但該研究為單中心回顧性分析，樣本量較少，隨訪時間短，未觀察隨訪客觀心臟結構功能參數變化和房性心律失常事件，詢證意義有限。

前述Vincenzo Russo等人的研究在沙庫巴曲纈沙坦治療6個月后觀察到體表心電圖心房電參數最大P波時限（p=0.03）和P波離散度（p=0.02）顯著縮短，ICD記錄的P波振幅明顯增加（P=0.003），心房起搏閾值（p=0.001）、心房電極阻抗（p=0.001）和ICD放電阻抗（p=0.001）均較基線顯著降低，ICD檢測到的陣發性房性心動過速/房顫發作顯著減少。體表心電圖心房電參數與ICD的心房電參數的一致變化表明心房電傳導速度加快、心房電傳導異質性降低趨向于更同步，這些心電改變與心臟超聲測量的心房逆向結構重構相適應，提示房性心律失常事件的降低由沙庫巴曲纈沙坦治療引起的心房機電逆向重構所致[12]。

意大利Renato De Vecchis等人的一項回顧性病例對照隊列研究（n=40比n等于40）發現，與傳統抗心衰治療相比，沙庫巴曲纈沙坦的治療顯著增加植入ICD的射血分數下降的心衰患者心房縱向應變峰值（p<0.001），降低房顫復發風險（p<0.001），提示沙庫巴曲纈沙坦改善心衰患者心房力學狀況且可能作為房顫的二級預防治療措施[19]。

Renato De Vecchis等人報道了一例射血分數降低的特發性擴張型心肌病35歲女性患者的治療情況。反復發生陣發性房顫伴心悸，未行射頻消融等手術治療，在包含雷米普利等標準心衰治療及胺碘酮、索他洛爾、利伐沙班針對房顫治療的情況下心功能逐漸惡化，在將雷米普利更換為沙庫巴曲纈沙坦治療10個月后觀察到竇性節律的恢復及心臟心腔結構及收縮功能的改善。提示沙庫巴曲纈沙坦有預防房顫復發的潛在作用[20]。

2.2.2對心房電重構的中性影響

PARADIGM-HF研究顯示：與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦組心衰患者新發房顫無明顯減少，提示沙庫巴曲纈沙坦對房顫發生率的影響不優于依那普利[2]。前述Pieter Martens等人的回顧性隊列研究沒有觀察到沙庫巴曲纈沙坦治療對心房顫動負荷的有統計學差異的影響，但陣發性房顫發作有減少趨勢，該研究中不能提供沙庫巴曲纈沙改善心房電重構的詢證依據[9]。前述Carlos de Diego等人的的研究中，沙庫巴曲纈沙坦鈉的治療有減少陣發性房性心動過速或陣發性房顫發生的趨勢（P=0.07），但無統計學意義[10]。前述António Valentim Gon?alves的前瞻性研究中觀察到既往有陣發性房顫病史的心衰患者在沙庫巴曲纈沙坦使用期間未記錄到房顫再發，研究人群中無新發房顫患者，心臟超聲提示顯著心房結構重構，同樣未能提供沙庫巴曲纈沙坦對心房電重構顯著影響的詢證醫學證據[11]。這些研究中未觀察到沙庫巴曲纈沙坦對心衰房顫發生率或房顫負荷的顯著影響，但研究人群未觀察到房顫發作增加或房顫負荷增加，提示沙庫巴曲纈沙坦治療期間心房電活動較為穩定。

3.沙庫巴曲纈沙坦影響心衰電重構的機制研究進展

沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素受體1抑制劑纈沙坦與腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲組成的共結晶化合物，纈沙坦拮抗心衰時血管緊張素II與血管緊張素受體1結合產生的不利影響，沙庫巴曲在體內代謝為活性代謝產物LBQ657，阻止鈉尿肽系統（ANP、BNP和CNP）和其他幾種內源性血管擴張劑的降解，其作用取決于兩者在體內引起各種效應抵消后的凈作用[21]。心衰電重構（臨床心電學參考）涉及離子通道電重構（Ito、ICa-L、INa、鈉鈣交換體、肌漿網鈣ATP酶、RyR受體等數量與功能變化）、病理改變性電重構（細胞形態改變、細胞凋亡、間質纖維化及細胞間連接蛋白表達與分布改變）、自主神經電重構和機械電反饋性電重構，理論上針對這些環節的治療都可以改善心衰電重構[6]。有動物研究顯示沙庫巴曲纈沙坦可能通過鈣調神經磷酸酶/活化T細胞核因子（Nuclear factor of activated T-cell，NFAT）途徑，下調細胞膜Cav1.2蛋白水平，降低內向鈣離子依賴L型鈣電流（ICa-L）電流大小，降低房顫的誘導性，抑制心房有效不應期縮短，從而減輕房顫的電重構，可能通過下調生長刺激表達基因2蛋白、膠原纖維Ⅰ和膠原纖維Ⅲ來阻止房顫的結構重構，而抗心肌纖維化的作用同時可以改善心衰心電活動傳導不均一性[22]。在慢性心肌梗死合心力衰竭兔模型中沙庫巴曲纈沙坦可能通過抑制促炎細胞因子，上調IK和INa，降低磷酸化Ca2+依賴性蛋白激酶II的表達，改善鈣穩態和傳導延遲，減輕動作電位時程延長，提高誘發心律失常的起搏閾值，導致室速/室顫誘發率降低[23]。另一項動物研究發現沙庫巴曲纈沙坦通過上調鉀離子通道蛋白ERG、KCNE1和KCNE2的表達降低了室性心律失常誘導性。對接受心臟移植的心衰患者離體心臟的心室肌細胞研究觀察到腦啡肽酶抑制劑可直接減少促觸發性心律失常的舒張期肌漿網鈣泄漏，而單獨應用纈沙坦則未觀察到該作用;在離體小鼠心室肌細胞也觀察到腦啡肽酶抑制劑的這種作用，且發現對小鼠心肌收縮期Ca2+釋放和肌漿網的Ca2+負荷的不利影響[24]。機制相關研究數量相對有限，且多為基礎研究，與沙庫巴曲纈沙坦對人類心衰電重構的真實作用機制可能存在差異。尚需要更多不同心衰模型的研究闡明沙庫巴曲纈沙坦對心衰電重構的影響及機制以知道治療人群篩選。

4.結語

臨床研究及病例報道中觀察到沙庫巴曲纈沙坦對射血分數下降的心衰電重構的影響并非一致，需要更多臨床研究觀察其作用。盡管機制未完全闡明，多數臨床研究顯示沙庫巴曲纈沙坦改善心衰心室和心房電重構，減少心律失常事件發生，其重要意義在于減少房顫及致命性室性心律失常發生、減少心臟性猝死，減少抗心律失常藥物治療，減少侵入性治療如植入性心臟除顫儀、左室輔助裝置等設備的植入及射頻消融治療，為此可進一步推廣沙庫巴曲纈沙坦在射血分數降低的心衰患者中的治療。但臨床診療中仍需密切關注沙庫巴曲纈沙坦治療后患者的心電活動和心律失常事件，早期發現藥物治療后電重構進展的心衰人群，這類患者更需要ICD等侵入性治療。

參考文獻：

[1]HAMAGUCHI S，KINUGAWA S，SOBIRIN M A，et al.Mode of death in patients with heart failure and reduced vs.preserved ejection fraction：report from the registry of hospitalized heart failure patients [J].Circ J，2012，76（7）：1662-9.

[2]MCMURRAY J J，PACKER M，DESAI A S，et al.Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure [J].The New England journal of medicine，2014，371（11）：993-1004.

[3]DESAI A S，MCMURRAY J J，PACKER M，et al.Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients [J].European heart journal，2015，36（30）：1990-7.

[4]JANUZZI J L，JR.，PRESCOTT M F，BUTLER J，et al.Association of Change in N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide Following Initiation of Sacubitril-Valsartan Treatment With Cardiac Structure and Function in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction [J].JAMA，2019，1-11.

[5]ABBOUD A，JANUZZI J L.Reverse Cardiac Remodeling and ARNI Therapy [J].Current heart failure reports，2021，18（2）：71-83.

[6]郭繼鴻.心力衰竭的電重構 [J].臨床心電學雜志，2011，20（01）：61-72.

[7]PANDIT S V，WORKMAN A J.Atrial Electrophysiological Remodeling and Fibrillation in Heart Failure [J].Clin Med Insights Cardiol，2016，10（Suppl 1）：41-6.

[8]ALVAREZ C K，CRONIN E，BAKER W L，et al.Heart failure as a substrate and trigger for ventricular tachycardia [J].Journal of interventional cardiac electrophysiology：an international journal of arrhythmias and pacing，2019，56（3）：229-47.

[9]MARTENS P，NUYENS D，RIVERO-AYERZA M，et al.Sacubitril/valsartan reduces ventricular arrhythmias in parallel with left ventricular reverse remodeling in heart failure with reduced ejection fraction [J].Clinical research in cardiology：official journal of the German Cardiac Society，2019，108（10）：1074-82.

[10]DE DIEGO C，GONZáLEZ-TORRES L，Nú?EZ J M，et al.Effects of angiotensin-neprilysin inhibition compared to angiotensin inhibition on ventricular arrhythmias in reduced ejection fraction patients under continuous remote monitoring of implantable defibrillator devices [J].Heart rhythm，2018，15（3）：395-402.

[11]VALENTIM GON?ALVES A，PEREIRA-DA-SILVA T，GALRINHO A，et al.Antiarrhythmic Effect of Sacubitril-Valsartan：Cause or Consequence of Clinical Improvement？ [J].Journal of clinical medicine，2019，8（6）：

[12]RUSSO V，BOTTINO R，RAGO A，et al.The Effect of Sacubitril/Valsartan on Device Detected Arrhythmias and Electrical Parameters among Dilated Cardiomyopathy Patients with Reduced Ejection Fraction and Implantable Cardioverter Defibrillator [J].Journal of clinical medicine，2020，9（4）：

[13]OKUTUCU S，SABANOGLU C，YETIS SAYIN B，et al.Switching from ramipril to sacubitril/valsartan favorably alters electrocardiographic indices of ventricular repolarization in heart failure with reduced ejection fraction [J].Acta Cardiol，2020，75（1）：20-5.

[14]VICENT L，JUáREZ M，MARTíN I，et al.Ventricular Arrhythmic Storm after Initiating Sacubitril/Valsartan [J].Cardiology，2018，139（2）：119-23.

[15]VICENT L，MéNDEZ-ZURITA F，VI?OLAS X，et al.Clinical characteristics of patients with sustained ventricular arrhythmias after sacubitril/valsartan initiation [J].Heart and vessels，2020，35（1）：136-42.

[16]EL-BATTRAWY I，PILSINGER C，LIEBE V，et al.Impact of Sacubitril/Valsartan on the Long-Term Incidence of Ventricular Arrhythmias in Chronic Heart Failure Patients [J].Journal of clinical medicine，2019，8（10）：

[17]CHIU M H，HOWLETT J G，KURIACHAN V P，et al.A Case of Palpitations Due to T-Wave Oversensing Caused by Sacubitril/Valsartan [J].The Canadian journal of cardiology，2018，34（8）：1089.e1-.e3.

[18]FOGARI R，DEROSA G，FERRARI I，et al.Effect of valsartan and ramipril on atrial fibrillation recurrence and P-wave dispersion in hypertensive patients with recurrent symptomatic lone atrial fibrillation [J].American journal of hypertension，2008，21（9）：1034-9.

[19]DE VECCHIS R，PACCONE A，DI MAIO M.Favorable Effects of Sacubitril/Valsartan on the Peak Atrial Longitudinal Strain in Patients With Chronic Heart Failure and a History of One or More Episodes of Atrial Fibrillation：A Retrospective Cohort Study [J].J Clin Med Res，2020，12（2）：100-7.

[20]DE VECCHIS R，PACCONE A，DI MAIO M.Upstream Therapy for Atrial Fibrillation Prevention：The Role of Sacubitril/Valsartan [J].Cardiol Res，2020，11（4）：213-8.

[21]ANAND I S.What Explains the Benefits of ARNI Therapy in Heart Failure？ [J].Journal of the American College of Cardiology，2019，73（11）：1285-7.

[22]LI L Y，LOU Q，LIU G Z，et al.Sacubitril/valsartan attenuates atrial electrical and structural remodelling in a rabbit model of atrial fibrillation [J].European journal of pharmacology，2020，881（173120.

[23]CHANG P C，LIN S F，CHU Y，et al.LCZ696 Therapy Reduces Ventricular Tachyarrhythmia Inducibility in a Myocardial Infarction-Induced Heart Failure Rat Model [J].Cardiovascular therapeutics，2019，2019（6032631.

[24]EIRINGHAUS J，WüNSCHE C M，TIRILOMIS P，et al.Sacubitrilat reduces pro-arrhythmogenic sarcoplasmic reticulum Ca（2+） leak in human ventricular cardiomyocytes of patients with end-stage heart failure [J].ESC heart failure，2020，

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