腫瘤免疫治療之前要不要檢測PD-L1

夏徽

【中圖分類號】R473.72 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】1673-9026（2021）03-243-01

腫瘤免疫治療是一種激發(fā)癌癥患者自身抗癌免疫反應(yīng)來控制或清除腫瘤的治療手段，人體本身在正常情況下可以依靠自身的免疫系統(tǒng)來識別腫瘤中的癌細(xì)胞，但是癌細(xì)胞會對人體免疫反應(yīng)作出對應(yīng)措施干擾免疫反應(yīng)，從而使自身幸存并生長，腫瘤以上行為被稱為免疫逃逸。腫瘤免疫治療的基本原理就是重新激活受到癌細(xì)胞干擾失去作用的抗癌免疫反應(yīng)，從而通過人體自身的免疫反應(yīng)來清除腫瘤。在使用抗程序性死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑治療腫瘤之前，醫(yī)生往往需要給患者進(jìn)行程序性死亡分子配體-1（PD-L1）的表達(dá)水平測試。

（一）什么是PD-L1

是PD-1的一種配體，常在體細(xì)胞中表達(dá)。PD-1也是一種重要的抑制人體免疫反應(yīng)的分子，是一種存在于細(xì)胞膜表面的一種整合膜蛋白，主要表達(dá)在免疫細(xì)胞中，當(dāng)PD-1與該配體結(jié)合會對T細(xì)胞信號通路傳導(dǎo)產(chǎn)生影響，抑制T細(xì)胞活化，影響其正常免疫調(diào)控作用，抑制人體免疫應(yīng)答反應(yīng)。簡單來說PD-L1和PD-1存在的意義是確保活化的T細(xì)胞不會攻擊健康組織，避免出現(xiàn)自身免疫性疾病。

（二）PD-1抑制劑

后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞有時也會通過表達(dá)該配體來逃過免疫系統(tǒng)的識別，當(dāng)活化的T淋巴細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞膜上的對應(yīng)配體結(jié)合后，T細(xì)胞會將該腫瘤細(xì)胞誤判為健康人體細(xì)胞，從而在腫瘤免疫反應(yīng)中存活。PD-1抑制劑便是根據(jù)此機(jī)制研發(fā)而出，該藥物會與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1配體結(jié)合，使該配體無法再與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，恢復(fù)T細(xì)胞的識別功能，從而重啟患者的腫瘤免疫反應(yīng)。目前該藥物已在多種腫瘤疾病上表現(xiàn)出顯著治療作用。

（三）免疫檢查點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)是指在免疫細(xì)胞上表達(dá)、能調(diào)節(jié)免疫激活程度的一系列分子，它們對防止自身免疫（免疫功能發(fā)生異常，對正常細(xì)胞發(fā)動攻擊）作用的發(fā)生，起著重要作用。人體的免疫功能受到激發(fā)時會活化，但不會過度活化，因為“免疫檢查點(diǎn)分子”的重要功能之一就是類似汽車的剎車系統(tǒng)，在免疫系統(tǒng)活化時能夠及時“剎車”，使免疫系統(tǒng)的活化保持在正常的范圍之內(nèi)，這樣，免疫系統(tǒng)就不會過度活化。免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)和功能異常是很多疾病發(fā)生的重要原因之一，比如免疫檢查點(diǎn)分子過度表達(dá)或功能過強(qiáng)，免疫功能受到抑制，機(jī)體的免疫力就低下，人就容易患腫瘤等疾病;反之，免疫檢查點(diǎn)分子的這種免疫抑制功能如果太差，機(jī)體的免疫功能也會異常。上文中說到，腫瘤細(xì)胞會表達(dá)PD-L1來激活免疫檢查點(diǎn)，PD-L1一旦與PD-1結(jié)合，就如同踩下“剎車”，抑制T細(xì)胞的免疫功能，自己就能逃脫監(jiān)視、存活下來。但免疫檢查點(diǎn)不止PD-1一個，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）、PD-1等，都是常見的免疫檢查點(diǎn)。它們都是T淋巴細(xì)胞表面的一種蛋白（受體）。

（四）為什么要檢測PD-L1

進(jìn)行PD-L1檢測時，檢測的是該配體在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)程度，有高表達(dá)與低表達(dá)兩種。PD-L1高表達(dá)意味著患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞通過該配體與T細(xì)胞結(jié)合，干擾T細(xì)胞的識別功能，使用PD-L1抑制劑可以抑制PD-L1免疫逃逸，提高免疫治療的敏感性，免疫藥物治療效果可能更好;低表達(dá)意味著，患者體內(nèi)腫瘤逃脫腫瘤免疫反應(yīng)的主要途徑不是因為該配體的表達(dá)，表現(xiàn)為對免疫療法不敏感，免疫藥物治療可能無效。

上文提到過，免疫檢查點(diǎn)不止PD-1一種，腫瘤細(xì)胞在腫瘤免疫反應(yīng)中存活的手段不一定是通過表達(dá)PD-L1來干擾淋巴T細(xì)胞的識別功能，也可以通過CTLA-4來影響T細(xì)胞，導(dǎo)致活化的T細(xì)胞數(shù)量減少并抑制記憶T細(xì)胞的生成，從而發(fā)生免疫逃逸。腫瘤細(xì)胞抑制免疫反應(yīng)的途徑也可能是與免疫檢查點(diǎn)無關(guān)，如癌細(xì)胞缺少啟動機(jī)體免疫反應(yīng)系統(tǒng)的必須條件，腫瘤表面抗原的不能刺激特定的免疫細(xì)胞，無法誘發(fā)有效的腫瘤免疫反應(yīng)或癌細(xì)胞表面的抗原被某種物質(zhì)覆蓋，從而不能被T細(xì)胞識別等。

檢測PD-L1的意義在于確認(rèn)腫瘤細(xì)胞是否通過表達(dá)該免疫檢查點(diǎn)來逃過腫瘤的免疫反應(yīng)，僅在該條件下，PD-1抑制劑才能與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合，使T淋巴細(xì)胞恢復(fù)對腫瘤細(xì)胞的識別作用，重啟腫瘤免疫反應(yīng)，從而清除腫瘤。

（五）開展檢測PD-L1取決于什么？

在進(jìn)行PD-L1檢測之前，我們需要知道，患者目前的情況是否有做檢測的必要，主要有以下幾點(diǎn)。

1、取決于腫瘤種類

免疫療法對腫瘤的療效有關(guān)于PD-L1的表達(dá)程度，有些腫瘤PD-L1的表達(dá)水平普遍較高，如經(jīng)典霍奇金淋巴瘤。所以沒有再做檢測的必要。

2、取決于一線用藥還是二線用藥

一線單獨(dú)使用免疫治療可以檢測，因為PD-L1高表達(dá)的患者受益最大。但二線治療不推薦檢測，一方面PD-1抑制劑有時對PD-L1低表達(dá)的患者也能有療效，另一方面二線患者有療效的選擇本來就少，化療效果也一般，在使用PD-L1檢測意義有限。

3、取決于單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥

在肺癌的一線臨床試驗中，如果PD-1抑制劑藥物一線單獨(dú)使用，PD-L1陰性患者幾乎不獲益，因此做檢測很有價值，但免疫藥聯(lián)合化療用于一線的時候，即使陰性患者也能受益，因此并不需要檢測。

所以，癌癥患者體內(nèi)腫瘤發(fā)生免疫逃逸的途徑有很多種途徑，而PD-1抑制劑只能治療因腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1來逃避腫瘤免疫反應(yīng)的情況，但也需要根據(jù)患者的的實際情況來考慮是否有做檢測的價值。

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