雷公藤提取物聯合來氟米特治療類風濕關節炎效果及安全性的meta 分析

王子楊 李維峰 紀 偉

1.南京中醫藥大學附屬醫院風濕科，江蘇南京 210029；2.南京中醫藥大學附屬醫院兒科，江蘇南京 210029

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是由滑膜炎引起關節囊和關節軟骨膜的破壞進而引起的畸形與功能障礙[1-2]，是我國勞動力喪失和致殘的主因之一[3]，其致病因素已知的為感染、遺傳、免疫、性激素等[4-6]。雷公藤及來氟米特（LEF）是臨床上常用來治療類風濕關節炎的慢作用抗風濕藥物。本研究應用系統評價的方法分析雷公藤提取物聯合LEF 與單用LEF 治療RA 的臨床試驗，評價兩者連用的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

文獻檢索包含中國知網、維普、萬方、PubMed、Elsevier 及Web of Science 數據庫。檢索時間為建庫至2020 年2 月。中文檢索主題詞為“雷公藤”“來氟米特”“類風濕關節炎”“隨機”等，英文檢索詞為“Lei Gongteng”“Tripterygium”“Triptolide”“Tripterygium glycoside”“Leflunomide”“Rheumatoid arthritis”“random”等。通過自由詞和主題詞的結合以保證檢索的充實性與全面性。

1.2 納入標準

公開發表研究雷公藤制劑（提取物）聯合LEF 治療RA 效果和安全性的臨床試驗，不限發表形式。

①研究對象為任何年齡段確診為RA 的患者，診斷標準符合1987 年美國風濕病學會[7]或2009 年ACR/ULAR 提出的RA 診斷標準[8]；②實驗組干預措施為雷公藤制劑，包括雷公藤多苷（甙）（TG）、雷公藤甲素（TP）等，聯合LEF 治療，劑量不限；③對照組干預措施為僅LEF 治療，劑量不限；④結局評價指標為總有效率，臨床癥狀（疼痛關節數、腫脹關節數、壓痛關節數），實驗室指標[紅細胞沉降率（ESR）、C 反應蛋白（CRP）、類風濕因子（RF）]，安全性。⑤療程≥4 周的研究。

1.3 排除標準

治療組干預措施中除了雷公藤提取物和LEF，還包括其他控制病情藥物；理論研究、綜述和實驗研究等；未報道受試者基本情況；未提供實驗結果數據；未公開或重復發表的論文。

1.4 觀察指標

①臨床癥狀：疼痛關節數、腫脹關節數、壓痛關節數；②實驗室指標：ESR、CRP、RF；③總有效率。

1.5 評價方式

搜集目標資料，兩名評價人員進行評價，自行商議解決異議，商討仍無結果，則參考第三方專家意見。對初篩文獻，使用改良Jadad 量表[9]進行文獻質量評分（1～3 分為低質量評分，4～7 分為高質量評分）。依據Cochrane 國際協作網系統評價工作手冊規程[10]，對納入的10 篇文獻進行meta 分析。

1.6 統計學方法

采用RevMan 5.3 軟件進行meta 分析。根據變量選定統計方法。具體為：分類變量以比值比（OR）作為是療效的分析統計量。當P ≥0.10，I2≤50%時使用固定效應模型分析，反之則使用隨機效應模型分析。

2 結果

2.1 文獻的納入結果

檢索所有數據庫得到文獻共171 篇，最終錄入10 篇文獻。檢索流程見圖1。

圖1 文獻篩選過程

2.2 納入研究基本特征

本研究納入的10 篇[11-20]文獻中共有患者696 例，治療組與對照組均為348 例。納入的文獻僅有2 篇[10，15]告知具體研究方法并交代隨機化隱藏方式，所有文獻均未提及使用盲法及中途退出或不能耐受試驗者。納入文獻改良JADAD 評分均≤3 分，是低質量的文獻。見表1。

表1 納入文獻的基本信息

2.3 meta 分析結果

2.3.1 總有效率 7 篇文獻[11-14,16-18]有總有效率的統計，實驗數據異質性檢驗χ2=1.22，P=0.98，Ι2=0%，說明了各個試驗結果的OR 值是同質的，以固定效應模式對其進行統計分析。結果顯示，實驗組總有效率高于對照組[OR=3.80，95%CI（2.34，6.16），P ＜0.000 01]。見圖2。

2.3.2 疼痛關節數 2 篇[13,16]文獻報道了治療后患者疼痛關節數，異質性檢驗χ2=0.02，P=0.9，Ι2=0%。提示本項指標無統計學異質性，用固定效應模型統計分析。結果顯示，實驗組疼痛關節數低于對照組，差異有統計學意義[MD=-1.56，95%CI（-2.08，-1.05），P ＜0.000 01]。見圖3。

2.3.3 腫脹關節數 8 篇文獻[11,13,15-20]報道了治療后患者腫脹關節數，異質性檢驗χ2=105.43，P ＜0.000 01，Ι2=93%，用隨機效應模型統計分析。結果顯示，兩組腫脹數比較，差異無統計學意義[SMD=-0.64，95%CI（-1.32，0.05），P=0.07]。見圖4。

2.3.4 壓痛關節數 6 篇文獻[11,15,17-20]報道了治療后患者壓痛關節數，異質性檢驗χ2=69.68，P ＜0.000 01，Ι2=93%，用隨機效應模型統計分析。結果顯示，實驗組壓痛數低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-0.92，95%CI（-1.74，-0.09），P=0.03]。見圖5。

2.3.5 ESR 9 篇文獻[12-20]報道了治療后患者的ESR，異質性檢驗χ2=90.17，P ＜0.000 01，Ι2=91%，用隨機效應模型統計分析。結果顯示，實驗組的ESR 低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.64，95%CI（-2.26，-1.01），P ＜0.000 01]。見圖6。

2.3.6 CRP 9 篇文獻[12-20]報道了治療后患者的CRP，異質性檢驗χ2=151.47，P ＜0.000 01，Ι2=95%，用隨機效應模型統計分析。結果顯示，實驗組CRP 低于對照組，差異有統計學意義[SMD=-1.98，95%CI（-2.81，-1.14），P ＜0.000 01]。見圖7。

2.3.7 RF 7 篇文獻[12-15,18-20]報道了治療后患者的RF，異質性檢驗χ2=119.13，P ＜0.000 01，Ι2=95%，用隨機效應模型統計分析。結果顯示，實驗組較對照組更能夠降低RA 患者血清中RF 濃度，差異有統計學意義[SMD=-2.23，95%CI（-3.27，-1.19），P ＜0.0001]。見圖8。

2.4 不良反應

有2 篇[13,17]納入文獻報告了不良事件，其中實驗組有6 例，2 例消化系統不良反應，1 例白細胞下降，2 例皮疹，1 例呼吸道感染。對照組有10 例：3 例消化系統不良反應，1 例白細胞下降，1 例肝功能異常，1 例皮疹，1 例呼吸道感染，還有3 例輕微不良反應，未詳細描述。

圖2 兩組總有效率meta 分析森林圖

圖3 兩組疼痛關節數meta 分析森林圖

圖4 兩組腫脹關節數meta 分析森林圖

圖5 兩組壓痛關節數meta 分析森林圖

圖6 兩組紅細胞沉降率meta 分析森林圖

圖7 兩組C 反應蛋白meta 分析的森林圖

圖8 兩組類風濕因子meta 分析森林圖

3 討論

雷公藤可阻止RA 骨破壞的進程，應用廣泛[21-22]，其潛在調節靶點為雙特異性磷酸酶3，與腫瘤壞死因子α 相關[23]，可改善貧血狀態[24]。TG 可抑制RA 大鼠滑膜組織的血管新生和體外人臍靜脈內皮細胞的管腔形成[25]。LEF 是治療RA 的常用藥，但單藥使用存在部分患者不能連續有效應答。甲氨蝶呤聯合TG 較單藥甲氨蝶呤在控制RA 方面有更好的療效[26-27]，但對于LEF 聯合雷公藤制劑尚缺乏薈萃分析的證據支持。

meta 分析結果顯示：雷公藤提取物聯合LEF 與單用LEF 治療RA 比較，在總有效率、關節疼痛數、關節壓痛數、ESR、CRP 和RF 水平方面，差異均有統計學意義（P ＞0.05）。在對照組劑量方面，有7 項研究[12-19]的LEF 用量并未達到維持劑量，只有維持劑量的一半，可能導致異質性發生；在文獻質量評分方面，所有納入文獻的改良Jadad 評分均≤3 分，屬于低質量文獻，很有可能存在發表偏倚。此外，入選病例的年齡、性別、疾病活動度、病程時長、療效統計學偏倚及療效判定標準等，均存在一定差異，這些因素都將可能造成臨床異質性的發生。由此可見，尚不能充分證明雷公藤提取物聯合LEF 一定優于單用LEF，只能說明雷公藤提取物聯合LEF 在治療RA 方面可能較單用LEF 更具療效，這也是本文的局限性。