梗死體積及相關生化指標對心源性卒中抗凝治療后早期出血性轉化的預測價值

沈雨莎 吳承龍

出血性轉化（HT）是腦梗塞的常見并發癥，可引起早期神經功能惡化［1-2］，并會影響長期功能預后。心源性卒中患者HT的發生率高于其他卒中患者［3-4］。20%的缺血性卒中是由于心臟栓子脫落所致，最常見原因是心房顫動（AF），房顫患者易在左心房及二尖瓣瓣膜處形成血栓，其栓子脫落進入腦內導致腦血管栓塞。相較于動脈粥樣硬化性腦梗死，AF導致的栓子穩定性較差，易因溶解或自發性移動使再灌注發生于已損傷的血管。因此AF可導致更嚴重的腦卒中和更持久的短暫性腦缺血發作（TIA）［5］。對于伴有房顫的缺血性卒中患者，口服抗凝劑治療是二級預防的重要策略［6］，但抗凝治療可能會增加HT的風險［7］。既往研究發現，較大的梗死體積和嚴重的神經功能缺損是預測HT的危險因素［8］，其他如高血壓［9］、高血糖［10］、低血小板計數［11］、較低的低密度脂蛋白水平［12］等，也可能與HT的發生有關。本文探討梗死體積及相關生化指標對心源性卒中患者抗凝治療后早期發生HT的預測價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年3月至2020年3月紹興市人民醫院急性心源性腦梗塞患者306例。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）非瓣膜病房顫（NVAF）患者，新診斷為輕度缺血性卒中（NIHSS＜8）；（3）使用口服抗凝劑利伐沙班、達比加群、華法林或阿司匹林其中之一；（4）簽署知情同意書；（5）有生育能力的患者同意在試驗期間和完成研究治療后的數周內使用可接受的避孕措施。排除標準：（1）腎功能損害（CrCl＜30 ml/min）；（2）抗凝治療前診斷出血性轉化或顱內出血；（3）無法控制收縮壓＜160 mmHg；（4）血小板計數＜100×109/ L；（5）既往自發性出血性轉化病史；（6）30 d內大手術或創傷史；（7）6個月內臨床顯著胃腸道出血史；（8）懷孕或其他嚴重疾病（如腫瘤患者），預期壽命＜6個月；（9）利伐沙班、達比加群、華法林、阿司匹林禁忌證；（10）在本研究之前和期間參與另一項干預性研究的患者。306例患者中男185例，女121例；年齡50～92歲。其中利伐沙班組69例，達比加群組57例，華法林組120例，未抗凝組60例。

1.2 方法 （1）藥物治療：利伐沙班組患者接受利伐沙班20 mg，1次/d（肌酐清除率：30～49 ml/min和/或年齡≥75歲和/或體重≤50 kg，15 mg，1次/d）長期治療；達比加群組患者接受達比加群110 mg，2次/d；華法林組患者接受華法林5 mg，1次/d；未抗凝組患者將接受阿司匹林腸溶片100 mg，1次/d。對于HT患者，立即停止抗凝藥物治療。（2）影像學檢查：所有患者入院時均行頭顱MRI檢查，通過本院影像學系統計算腦梗死體積。入組（30±3）d行磁敏感成像（SWI）。由神經內科主治醫師以上閱片診斷是否存在HT。（3）生化指標檢測：所有患者入院時均行血常規、生化組合（空腹）、凝血譜、D-二聚體檢測，記錄Plt、CPR、D-二聚體、LDL、Hcy、PT、APTT、TT、INR及空腹血糖值。

1.3 統計學方法 采用SPSS 25.0統計軟件。多組間比較采用方差分析；用單因素及多因素Logstic回歸分析可能的危險因素及預測值，用受試者工作曲線（ROC）曲線分析梗死體積及相關生化指標的預測值。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者臨床資料比較 見表1。

表1 四組臨床資料比較［n（%）］

2.2 四組HT發生率比較 四組使用不同藥物治療30 d內通過SWI確診是否合并HT。利伐沙班組HT15例，發生率為21.7%；達比加群組HT18例，發生率為31.6%；華法林組HT30例，發生率為25%。阿司匹林組無HT發生。

2.3 HT的危險因素比較 單因素分析結果顯示，Plt、D-二聚體、PT、INR、空腹血糖、MRI梗死體積與卒中出血性轉化存在相關性（P＜0.05）。見表2。多因素分析結果顯示，吸煙史、D-二聚體、PT、空腹血糖、MRI梗死體積是卒中HT的危險因素。見表3。

表2 單因素Logistic回歸分析

表3 多因素Logistic回歸分析

2.4 HT危險因素的預測值 HT危險因素的ROC曲線見圖1。D-二聚體、空腹血糖、MRI梗死體積對HT具有診斷效應（P＜0.05），其診斷準確度分別為69.9%、65.7%、90.9%。其最大約登指數分別是0.454、0.347、0.724。當滿足最大約登指數時，其預測值分別是0.84 ng/L、4.81 mmol/L、14,910 mm3。見表4。

圖1 HT危險因素評估的ROC曲線

表4 HT危險因素的ROC曲線分析

3 討論

AIS患者HT的發生機制至今仍未完全闡明。目前為大多數學者所認同的是在血腦屏障被破壞的基礎上發生的再灌注損傷及炎癥反應所致。有證據表明在缺血性卒中發生后，血腦屏障的破壞可在10 min內發生［13］。而血腦屏障的開放可能與梗塞和灌注狀態有關［14］。在腦梗塞發生的24 h內，血腦屏障持續性破壞，并可持續數周。活性氧（ROS）在出血性轉化中起重要作用，缺血組織再灌注可從多種來源產生ROS，包括細胞內線粒體、NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、細胞膜受體和炎癥介質等［15］。缺血再灌注產生的ROS可通過破壞內皮細胞、周細胞、平滑肌細胞和星形膠質細胞從而破壞神經血管單位。而促成ROS產生的因素包括年齡、葡萄糖、梗塞面積、充血性心力衰竭及腎功能不全等［16］。故這些因素均可能導致HT的發生。近年來，對于HT預測因素的研究日漸增多。有研究表明［10］，高血糖大鼠的HT發生率更高，其原因可能是較高水平的血糖引發血栓炎癥級聯反應，從而放大顱內動脈閉塞的下游微血管血栓炎癥，加劇神經血管損傷、血腦屏障破壞和出血性轉化。在一項納入474名缺血性腦卒中患者的隊列研究表明，HT與更多的FLAIR高信號血管征、血栓長度（＞8 mm）及更大的梗死體積相關［17］。

本資料結果顯示，吸煙史、D-二聚體、PT、空腹血糖及MRI梗死體積均為抗凝治療后HT的危險因素（P＜0.05）。進一步ROC曲線分析可知，D-二聚體、空腹血糖及MRI梗死體積對HT結局具有預測價值（P＜0.05），這對臨床指導治療心源性卒中患者或許有一定價值。當心源性卒中患者考慮使用抗凝劑治療前，其D-二聚體、空腹血糖、MRI梗死體積若大于診斷臨界值，對于抗凝劑的使用及劑量需要一定的調整，評估其利弊及風險，以減少HT的發生，最大程度提高卒中患者的預后。