梗死體積及相關(guān)生化指標(biāo)對(duì)心源性卒中抗凝治療后早期出血性轉(zhuǎn)化的預(yù)測價(jià)值

沈雨莎 吳承龍

出血性轉(zhuǎn)化（HT）是腦梗塞的常見并發(fā)癥，可引起早期神經(jīng)功能惡化［1-2］，并會(huì)影響長期功能預(yù)后。心源性卒中患者HT的發(fā)生率高于其他卒中患者［3-4］。20%的缺血性卒中是由于心臟栓子脫落所致，最常見原因是心房顫動(dòng)（AF），房顫患者易在左心房及二尖瓣瓣膜處形成血栓，其栓子脫落進(jìn)入腦內(nèi)導(dǎo)致腦血管栓塞。相較于動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死，AF導(dǎo)致的栓子穩(wěn)定性較差，易因溶解或自發(fā)性移動(dòng)使再灌注發(fā)生于已損傷的血管。因此AF可導(dǎo)致更嚴(yán)重的腦卒中和更持久的短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）［5］。對(duì)于伴有房顫的缺血性卒中患者，口服抗凝劑治療是二級(jí)預(yù)防的重要策略［6］，但抗凝治療可能會(huì)增加HT的風(fēng)險(xiǎn)［7］。既往研究發(fā)現(xiàn)，較大的梗死體積和嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損是預(yù)測HT的危險(xiǎn)因素［8］，其他如高血壓［9］、高血糖［10］、低血小板計(jì)數(shù)［11］、較低的低密度脂蛋白水平［12］等，也可能與HT的發(fā)生有關(guān)。本文探討梗死體積及相關(guān)生化指標(biāo)對(duì)心源性卒中患者抗凝治療后早期發(fā)生HT的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2017年3月至2020年3月紹興市人民醫(yī)院急性心源性腦梗塞患者306例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）非瓣膜病房顫（NVAF）患者，新診斷為輕度缺血性卒中（NIHSS＜8）；（3）使用口服抗凝劑利伐沙班、達(dá)比加群、華法林或阿司匹林其中之一；（4）簽署知情同意書；（5）有生育能力的患者同意在試驗(yàn)期間和完成研究治療后的數(shù)周內(nèi)使用可接受的避孕措施。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腎功能損害（CrCl＜30 ml/min）；（2）抗凝治療前診斷出血性轉(zhuǎn)化或顱內(nèi)出血；（3）無法控制收縮壓＜160 mmHg；（4）血小板計(jì)數(shù)＜100×109/ L；（5）既往自發(fā)性出血性轉(zhuǎn)化病史；（6）30 d內(nèi)大手術(shù)或創(chuàng)傷史；（7）6個(gè)月內(nèi)臨床顯著胃腸道出血史；（8）懷孕或其他嚴(yán)重疾?。ㄈ缒[瘤患者），預(yù)期壽命＜6個(gè)月；（9）利伐沙班、達(dá)比加群、華法林、阿司匹林禁忌證；（10）在本研究之前和期間參與另一項(xiàng)干預(yù)性研究的患者。306例患者中男185例，女121例；年齡50～92歲。其中利伐沙班組69例，達(dá)比加群組57例，華法林組120例，未抗凝組60例。

1.2 方法 （1）藥物治療：利伐沙班組患者接受利伐沙班20 mg，1次/d（肌酐清除率：30～49 ml/min和/或年齡≥75歲和/或體重≤50 kg，15 mg，1次/d）長期治療；達(dá)比加群組患者接受達(dá)比加群110 mg，2次/d；華法林組患者接受華法林5 mg，1次/d；未抗凝組患者將接受阿司匹林腸溶片100 mg，1次/d。對(duì)于HT患者，立即停止抗凝藥物治療。（2）影像學(xué)檢查：所有患者入院時(shí)均行頭顱MRI檢查，通過本院影像學(xué)系統(tǒng)計(jì)算腦梗死體積。入組（30±3）d行磁敏感成像（SWI）。由神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師以上閱片診斷是否存在HT。（3）生化指標(biāo)檢測：所有患者入院時(shí)均行血常規(guī)、生化組合（空腹）、凝血譜、D-二聚體檢測，記錄Plt、CPR、D-二聚體、LDL、Hcy、PT、APTT、TT、INR及空腹血糖值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。多組間比較采用方差分析；用單因素及多因素Logstic回歸分析可能的危險(xiǎn)因素及預(yù)測值，用受試者工作曲線（ROC）曲線分析梗死體積及相關(guān)生化指標(biāo)的預(yù)測值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者臨床資料比較 見表1。

表1 四組臨床資料比較［n（%）］

2.2 四組HT發(fā)生率比較 四組使用不同藥物治療30 d內(nèi)通過SWI確診是否合并HT。利伐沙班組HT15例，發(fā)生率為21.7%；達(dá)比加群組HT18例，發(fā)生率為31.6%；華法林組HT30例，發(fā)生率為25%。阿司匹林組無HT發(fā)生。

2.3 HT的危險(xiǎn)因素比較 單因素分析結(jié)果顯示，Plt、D-二聚體、PT、INR、空腹血糖、MRI梗死體積與卒中出血性轉(zhuǎn)化存在相關(guān)性（P＜0.05）。見表2。多因素分析結(jié)果顯示，吸煙史、D-二聚體、PT、空腹血糖、MRI梗死體積是卒中HT的危險(xiǎn)因素。見表3。

表2 單因素Logistic回歸分析

表3 多因素Logistic回歸分析

2.4 HT危險(xiǎn)因素的預(yù)測值 HT危險(xiǎn)因素的ROC曲線見圖1。D-二聚體、空腹血糖、MRI梗死體積對(duì)HT具有診斷效應(yīng)（P＜0.05），其診斷準(zhǔn)確度分別為69.9%、65.7%、90.9%。其最大約登指數(shù)分別是0.454、0.347、0.724。當(dāng)滿足最大約登指數(shù)時(shí)，其預(yù)測值分別是0.84 ng/L、4.81 mmol/L、14,910 mm3。見表4。

圖1 HT危險(xiǎn)因素評(píng)估的ROC曲線

表4 HT危險(xiǎn)因素的ROC曲線分析

3 討論

AIS患者HT的發(fā)生機(jī)制至今仍未完全闡明。目前為大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)同的是在血腦屏障被破壞的基礎(chǔ)上發(fā)生的再灌注損傷及炎癥反應(yīng)所致。有證據(jù)表明在缺血性卒中發(fā)生后，血腦屏障的破壞可在10 min內(nèi)發(fā)生［13］。而血腦屏障的開放可能與梗塞和灌注狀態(tài)有關(guān)［14］。在腦梗塞發(fā)生的24 h內(nèi)，血腦屏障持續(xù)性破壞，并可持續(xù)數(shù)周?；钚匝酰≧OS）在出血性轉(zhuǎn)化中起重要作用，缺血組織再灌注可從多種來源產(chǎn)生ROS，包括細(xì)胞內(nèi)線粒體、NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、細(xì)胞膜受體和炎癥介質(zhì)等［15］。缺血再灌注產(chǎn)生的ROS可通過破壞內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞從而破壞神經(jīng)血管單位。而促成ROS產(chǎn)生的因素包括年齡、葡萄糖、梗塞面積、充血性心力衰竭及腎功能不全等［16］。故這些因素均可能導(dǎo)致HT的發(fā)生。近年來，對(duì)于HT預(yù)測因素的研究日漸增多。有研究表明［10］，高血糖大鼠的HT發(fā)生率更高，其原因可能是較高水平的血糖引發(fā)血栓炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而放大顱內(nèi)動(dòng)脈閉塞的下游微血管血栓炎癥，加劇神經(jīng)血管損傷、血腦屏障破壞和出血性轉(zhuǎn)化。在一項(xiàng)納入474名缺血性腦卒中患者的隊(duì)列研究表明，HT與更多的FLAIR高信號(hào)血管征、血栓長度（＞8 mm）及更大的梗死體積相關(guān)［17］。

本資料結(jié)果顯示，吸煙史、D-二聚體、PT、空腹血糖及MRI梗死體積均為抗凝治療后HT的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。進(jìn)一步ROC曲線分析可知，D-二聚體、空腹血糖及MRI梗死體積對(duì)HT結(jié)局具有預(yù)測價(jià)值（P＜0.05），這對(duì)臨床指導(dǎo)治療心源性卒中患者或許有一定價(jià)值。當(dāng)心源性卒中患者考慮使用抗凝劑治療前，其D-二聚體、空腹血糖、MRI梗死體積若大于診斷臨界值，對(duì)于抗凝劑的使用及劑量需要一定的調(diào)整，評(píng)估其利弊及風(fēng)險(xiǎn)，以減少HT的發(fā)生，最大程度提高卒中患者的預(yù)后。