丁苯酞注射液聯(lián)合胞磷膽堿鈉治療缺血性腦卒中的療效及對患者認(rèn)知功能的影響

楊麗英，李紅英

1.寶雞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科，陜西 寶雞721000；2.子長市人民醫(yī)院藥劑科，陜西 延安717300

缺血性腦卒中患病率占急性腦血管疾病的70%，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。該病起病急，且存在不同程度的神經(jīng)功能受損癥狀，發(fā)病后具有高死亡率、高致殘率等特點(diǎn)[2]。目前，基礎(chǔ)治療方案中抗血小板藥物、擴(kuò)張血管藥物等對癥治療無法滿足臨床療效需求，在此基礎(chǔ)上尋找安全有效的治療藥物已成為臨床研究熱點(diǎn)[3]。胞磷膽堿鈉作為核苷衍生物的一種，主要被用于治療神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，具有理想的促進(jìn)腦代謝、改善腦功能的效果[4]。丁苯酞注射液屬于芹菜籽油提取物，是我國自主研發(fā)的一種新型腦保護(hù)劑，具有修復(fù)神經(jīng)功能損傷、減輕腦水腫、改善微循環(huán)等效果[5]。臨床有關(guān)以上兩種藥物治療腦卒中后認(rèn)知功能障礙的良好療效已有報(bào)道[6]，但其治療缺血性腦卒中的研究較為鮮少。本研究旨在觀察丁苯酞注射液聯(lián)合胞磷膽堿鈉治療缺血性腦卒中的療效，并探討其對患者認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取寶雞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)一科2016年5月至2019年5月收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的122例缺血性腦卒中患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性腦梗死后出血轉(zhuǎn)化診治共識(shí)2019》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)CT或MRI確診者；②無出血性疾病或出血癥狀者；③首次發(fā)病且發(fā)病至入院時(shí)間≤48 h者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重精神類疾病無法溝通者；②意識(shí)不清醒或生命體征不穩(wěn)定者；③無法獨(dú)立完成量表及問卷等填寫者；④伴有癲癇或病情不穩(wěn)定的心腦血管疾病者。按照隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組，每組61例。兩組患者的一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究已獲得醫(yī)院倫理會(huì)員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一的般臨床資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者一的般臨床資料比較[±s，例(%)]

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1.2 治療方法 對照組患者給予神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療，包括補(bǔ)液、降壓、調(diào)血脂、抗凝、糾正電解質(zhì)紊亂等對癥治療。觀察組患者在對照組治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用丁苯酞注射液聯(lián)合胞磷膽堿鈉治療，即口服胞磷膽堿鈉片(生產(chǎn)企業(yè)：四川梓橦宮藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格：0.2 g×12片，國藥準(zhǔn)字：H20060389)0.2 g/次，3次/d；靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液(生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100 mL：25 mg：0.9 g，國藥準(zhǔn)字：H20100041)，于患者發(fā)病后48 h內(nèi)進(jìn)行治療，滴注劑量為25 mg/次，2次/d，兩次滴注時(shí)間間隔不得＜6 h，每次滴注時(shí)間不得＜50 min，14 d為一個(gè)療程，兩組均治療14 d后評估其療效。

1.3 觀察指標(biāo)與評估方法

1.3.1 神經(jīng)損傷修復(fù)及認(rèn)知功能恢復(fù)狀況 治療前和治療兩周后，采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分(national institute of health stroke scale，NIHSS)[8]及蒙特利爾認(rèn)知功能評定表(montreal cognitive assessment，MoCA)[9]評估，其中NIHSS量表總分0～42分，0～1分為基本正常，2～4分為存在輕度缺損，5～15分為中度缺損，16～20分為中重度缺損，得分＞20分為重度缺損，分?jǐn)?shù)越高越嚴(yán)重；MoCA涵蓋8個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的11個(gè)檢查項(xiàng)目，總分30分，≥26分為正常。

1.3.2 腦血流灌注指標(biāo) 治療前和治療兩周后，應(yīng)用SOMATOM Defintion AS64型64層螺旋CT機(jī)(西門子公司生產(chǎn))動(dòng)態(tài)掃描橫軸位，獲得圖像后上傳至工作站，并排除CT值30 Hu或＞120 Hu，以避免顱骨及腦脊液的影響，取4個(gè)感興趣區(qū)(regions of interest，ROI)的平均值則為最終值，記錄腦血流量(cerebral blood volume，CBV)、腦血流速度(cerebral blood flow，CBF)。

1.3.3 日常生活能力 治療前和治療兩周后，采用日常生活活動(dòng)能力量表(activities of daily living，ADL)[10]評估，該量表包括軀體自理能力及工具性日常生活能力兩部分，前者有6項(xiàng)，而后者涵蓋8項(xiàng)，采用4級(jí)評分，總分14～16分為基本正常，17～21分為存在一定程度的障礙，得分≥22分屬于明顯障礙。

1.3.4 炎性因子 治療前和治療兩周后，靜脈采血后常規(guī)處理，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法試劑盒(上海臻科生物科技有限公司)測定患者白細(xì)胞介素6(interleukin-6，IL-6)、正 五 聚 蛋 白3(pentraxin 3，PTX-3)、腫 瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法試劑盒(上海心語生物科技有限公司)測定超敏C-反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，所有試劑盒操作均嚴(yán)格按照試劑盒自帶說明書進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的神經(jīng)損傷修復(fù)及認(rèn)知功能恢復(fù)狀況比較 治療前，兩組患者的NIHSS量表和MoCA量表評分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療2周后，兩組患者的NIHSS量表評分降低，MoCA量表評分升高，且觀察組與對照組組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.2 兩組患者治療前后的腦血流灌注指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的CBV、CBF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療2周后，兩組患者的CBV、CBF均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

2.3 兩組患者治療前后的日常生活能力比較 治療前，兩組患者的ADL量表評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療2周后，兩組患者的軀體自理能力、工具性日常生活能力評分均明顯降低，且觀察組降低較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療前后的NIHSS量表和MoCA量表評分比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的NIHSS量表和MoCA量表評分比較(±s，分)

注：與對照組治療2周后比較，aP＜0.05。

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表3 兩組患者治療前后的腦血流灌注指標(biāo)比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的腦血流灌注指標(biāo)比較(±s)

注：與對照組治療兩周后比較，aP＜0.05。

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表4 兩組患者治療前后的ADL量表評分比較(±s，分)

表4 兩組患者治療前后的ADL量表評分比較(±s，分)

注：與對照組治療2周后比較，aP＜0.05。

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2.4 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較 治療前，兩組患者的IL-6、PTX-3、TNF-α、hs-CRP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療2周后，兩組患者的IL-6、PTX-3、TNF-α、hs-CRP水平均降低，且觀察組降低較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)

注：與對照組治療2周后比較，aP＜0.05。

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2.5 兩組患者的不良反應(yīng)比較 治療過程中，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.92%，略低于對照組的11.48%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.743，P=0.187＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

現(xiàn)代病理學(xué)研究顯示，缺血性腦卒中的病變基礎(chǔ)可歸納為動(dòng)脈粥樣硬化、心源性腦栓塞、小動(dòng)脈病變等，引起腦組織局部血液循環(huán)供應(yīng)障礙，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧，造成組織壞死[11]。目前臨床針對該病的基礎(chǔ)治療中抗凝藥物、補(bǔ)液、糾正水電解質(zhì)紊亂等可在一定程度上改善患者腦循環(huán)，是《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[12]中的首選方案，但考慮其發(fā)病急、病情變化快，基礎(chǔ)治療無法達(dá)到滿意的控制效果，基于此，尋找其他安全有效的藥物治療已成為現(xiàn)臨床研究重點(diǎn)。

本研究根據(jù)其病因機(jī)制及論治原則，采用聯(lián)合用藥的方案，旨在有效提高臨床治療效果的同時(shí)，為臨床后期治療方案提供可靠數(shù)據(jù)支撐。臨床將急性缺血性腦卒中認(rèn)定為突發(fā)性腦血液循環(huán)障礙疾病，患者機(jī)體內(nèi)主要發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化、腦組織病灶周圍血腫、內(nèi)膜膽固醇沉積等變化，而腦缺血?jiǎng)t又會(huì)引起腦組織氧自由基的大量生成，破壞神經(jīng)元細(xì)胞，從而引起神經(jīng)功能障礙[13]。結(jié)果顯示，治療兩周后，兩組患者的NIHSS量表評分降低，MoCA量表評分升高，且觀察組與對照組組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，究其根本，可能是因?yàn)槎”教⑸湟菏俏覈鴼v史上第3個(gè)自主研發(fā)的新藥，同樣是國際首個(gè)用于治療急性缺血性腦卒中的藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)為消旋-3-正丁基苯酚14，進(jìn)入人體后可有效保護(hù)細(xì)胞線粒體，進(jìn)而從缺血性腦卒中發(fā)病的多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行作用，起到理想的改善腦損傷效果。胞磷膽堿鈉作為神經(jīng)保護(hù)藥物的常見類型，其主要被應(yīng)用于因顱腦損傷或腦外傷等引起的認(rèn)知障礙的治療中，具有理想的促進(jìn)腦內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)代謝，改善腦循環(huán)的作用。兩者藥物聯(lián)合可通過不同作用途徑發(fā)揮協(xié)同效果，進(jìn)而有效改善其腦損傷。

本研究結(jié)果還顯示，治療兩周后，兩組患者的CBV、CBF均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，究其根本，可歸功于聯(lián)合用藥對患者腦部神經(jīng)功能恢復(fù)的協(xié)同促進(jìn)效果，其中丁苯酞注射液可通過促進(jìn)前列環(huán)素及一氧化氮的生成，并抑制谷氨酸的釋放，進(jìn)而有效降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，起到理想的改善腦部微循環(huán)、減輕腦水腫風(fēng)險(xiǎn)的效果，可有效緩解腦部神經(jīng)功能損傷，亦可通過保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)，進(jìn)而改善腦能量代謝，延緩認(rèn)知功能下降。胞磷膽堿鈉則可部分進(jìn)入血腦屏障后對腦血管阻力起到良好的緩解效果，進(jìn)而有效增強(qiáng)局部微循環(huán)，促進(jìn)腦代謝，兩種藥物聯(lián)合使用可共同改善腦組織微循環(huán)的同時(shí)，糾正缺血局部供血供氧狀態(tài)，進(jìn)而有效延緩認(rèn)知功能損傷。

相關(guān)研究表明，缺血性腦卒中患者機(jī)體內(nèi)存在大量炎性細(xì)胞浸潤，多種血清細(xì)胞因子參與病情的發(fā)展，是加劇腦神經(jīng)損傷的主要原因[14]。考慮缺血性腦卒中患者腦部循環(huán)障礙，其脂質(zhì)代謝功能顯著降低，導(dǎo)致其周圍炎性因子聚集，引發(fā)血管壁病變，且研究發(fā)現(xiàn)高水平的炎性因子還會(huì)影響其黏附因子及趨化因子的分泌，進(jìn)一步加劇血栓形成，加重病情[15]。本研究結(jié)果顯示，治療兩周后，兩組患者的軀體自理能力、工具性日常生活能力評分、IL-6、PTX-3、TNF-α、hs-CRP水平均明顯降低，且觀察組降低較對照組更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，考慮可能是因?yàn)椋”教⑸湟阂元?dú)特的親和力使活性物質(zhì)聚集于病變局部，進(jìn)而發(fā)揮其多環(huán)節(jié)靶向作用，改善局部微循環(huán)的同時(shí)，且還具有一定的氧自由基抑制效果，可有效減輕患者體內(nèi)炎癥水平，而在此基礎(chǔ)上胞磷膽堿鈉可通過增強(qiáng)腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng)，改善運(yùn)動(dòng)麻痹，進(jìn)而共同促進(jìn)患者日常生活能力的提高及炎性因子的降低。另外，治療過程中，觀察組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率為4.92%，略低于對照組的11.48%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，證實(shí)聯(lián)合用藥的安全性，可放心用于臨床。

綜上所述，丁苯酞注射液聯(lián)合胞磷膽堿鈉確可有效改善缺血性腦卒中患者認(rèn)知功能，增強(qiáng)局部微循環(huán)，提高其臨床療效，且還可顯著降低其炎性因子水平，提高日常生活能力，值得推廣。