丁苯酞注射液聯合胞磷膽堿鈉治療缺血性腦卒中的療效及對患者認知功能的影響

楊麗英，李紅英

1.寶雞市人民醫院神經內一科，陜西 寶雞721000；2.子長市人民醫院藥劑科，陜西 延安717300

缺血性腦卒中患病率占急性腦血管疾病的70%，嚴重影響患者生活質量[1]。該病起病急，且存在不同程度的神經功能受損癥狀，發病后具有高死亡率、高致殘率等特點[2]。目前，基礎治療方案中抗血小板藥物、擴張血管藥物等對癥治療無法滿足臨床療效需求，在此基礎上尋找安全有效的治療藥物已成為臨床研究熱點[3]。胞磷膽堿鈉作為核苷衍生物的一種，主要被用于治療神經系統后遺癥，具有理想的促進腦代謝、改善腦功能的效果[4]。丁苯酞注射液屬于芹菜籽油提取物，是我國自主研發的一種新型腦保護劑，具有修復神經功能損傷、減輕腦水腫、改善微循環等效果[5]。臨床有關以上兩種藥物治療腦卒中后認知功能障礙的良好療效已有報道[6]，但其治療缺血性腦卒中的研究較為鮮少。本研究旨在觀察丁苯酞注射液聯合胞磷膽堿鈉治療缺血性腦卒中的療效，并探討其對患者認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取寶雞市人民醫院神經內一科2016年5月至2019年5月收治且符合以下納入和排除標準的122例缺血性腦卒中患者為研究對象。納入標準：①符合《中國急性腦梗死后出血轉化診治共識2019》[7]中相關標準，且經CT或MRI確診者；②無出血性疾病或出血癥狀者；③首次發病且發病至入院時間≤48 h者。排除標準：①合并嚴重精神類疾病無法溝通者；②意識不清醒或生命體征不穩定者；③無法獨立完成量表及問卷等填寫者；④伴有癲癇或病情不穩定的心腦血管疾病者。按照隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組61例。兩組患者的一般臨床資料比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究已獲得醫院倫理會員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一的般臨床資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者一的般臨床資料比較[±s，例(%)]

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1.2 治療方法 對照組患者給予神經內科常規治療，包括補液、降壓、調血脂、抗凝、糾正電解質紊亂等對癥治療。觀察組患者在對照組治療的基礎上應用丁苯酞注射液聯合胞磷膽堿鈉治療，即口服胞磷膽堿鈉片(生產企業：四川梓橦宮藥業股份有限公司，規格：0.2 g×12片，國藥準字：H20060389)0.2 g/次，3次/d；靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液(生產企業：石藥集團恩必普藥業有限公司，規格：100 mL：25 mg：0.9 g，國藥準字：H20100041)，于患者發病后48 h內進行治療，滴注劑量為25 mg/次，2次/d，兩次滴注時間間隔不得＜6 h，每次滴注時間不得＜50 min，14 d為一個療程，兩組均治療14 d后評估其療效。

1.3 觀察指標與評估方法

1.3.1 神經損傷修復及認知功能恢復狀況 治療前和治療兩周后，采用美國國立衛生院神經功能缺損評分(national institute of health stroke scale，NIHSS)[8]及蒙特利爾認知功能評定表(montreal cognitive assessment，MoCA)[9]評估，其中NIHSS量表總分0～42分，0～1分為基本正常，2～4分為存在輕度缺損，5～15分為中度缺損，16～20分為中重度缺損，得分＞20分為重度缺損，分數越高越嚴重；MoCA涵蓋8個認知領域的11個檢查項目，總分30分，≥26分為正常。

1.3.2 腦血流灌注指標 治療前和治療兩周后，應用SOMATOM Defintion AS64型64層螺旋CT機(西門子公司生產)動態掃描橫軸位，獲得圖像后上傳至工作站，并排除CT值30 Hu或＞120 Hu，以避免顱骨及腦脊液的影響，取4個感興趣區(regions of interest，ROI)的平均值則為最終值，記錄腦血流量(cerebral blood volume，CBV)、腦血流速度(cerebral blood flow，CBF)。

1.3.3 日常生活能力 治療前和治療兩周后，采用日常生活活動能力量表(activities of daily living，ADL)[10]評估，該量表包括軀體自理能力及工具性日常生活能力兩部分，前者有6項，而后者涵蓋8項，采用4級評分，總分14～16分為基本正常，17～21分為存在一定程度的障礙，得分≥22分屬于明顯障礙。

1.3.4 炎性因子 治療前和治療兩周后，靜脈采血后常規處理，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法試劑盒(上海臻科生物科技有限公司)測定患者白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、正 五 聚 蛋 白3(pentraxin 3，PTX-3)、腫 瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，采用化學發光免疫分析法試劑盒(上海心語生物科技有限公司)測定超敏C-反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平，所有試劑盒操作均嚴格按照試劑盒自帶說明書進行。

1.4 統計學方法 應用SPSS23.0統計學軟件分析數據，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差(±s)表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內不同時間點比較采用配對樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后的神經損傷修復及認知功能恢復狀況比較 治療前，兩組患者的NIHSS量表和MoCA量表評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療2周后，兩組患者的NIHSS量表評分降低，MoCA量表評分升高，且觀察組與對照組組間比較差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表2。

2.2 兩組患者治療前后的腦血流灌注指標比較 治療前，兩組患者的CBV、CBF比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療2周后，兩組患者的CBV、CBF均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.3 兩組患者治療前后的日常生活能力比較 治療前，兩組患者的ADL量表評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療2周后，兩組患者的軀體自理能力、工具性日常生活能力評分均明顯降低，且觀察組降低較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表2 兩組患者治療前后的NIHSS量表和MoCA量表評分比較(±s，分)

表2 兩組患者治療前后的NIHSS量表和MoCA量表評分比較(±s，分)

注：與對照組治療2周后比較，aP＜0.05。

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表3 兩組患者治療前后的腦血流灌注指標比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的腦血流灌注指標比較(±s)

注：與對照組治療兩周后比較，aP＜0.05。

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表4 兩組患者治療前后的ADL量表評分比較(±s，分)

表4 兩組患者治療前后的ADL量表評分比較(±s，分)

注：與對照組治療2周后比較，aP＜0.05。

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2.4 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較 治療前，兩組患者的IL-6、PTX-3、TNF-α、hs-CRP水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)；治療2周后，兩組患者的IL-6、PTX-3、TNF-α、hs-CRP水平均降低，且觀察組降低較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的炎性因子水平比較(±s)

注：與對照組治療2周后比較，aP＜0.05。

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2.5 兩組患者的不良反應比較 治療過程中，觀察組患者的不良反應發生率為4.92%，略低于對照組的11.48%，但差異無統計學意義(χ2=1.743，P=0.187＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者的不良反應比較(例)

3 討論

現代病理學研究顯示，缺血性腦卒中的病變基礎可歸納為動脈粥樣硬化、心源性腦栓塞、小動脈病變等，引起腦組織局部血液循環供應障礙，進而導致腦組織缺血、缺氧，造成組織壞死[11]。目前臨床針對該病的基礎治療中抗凝藥物、補液、糾正水電解質紊亂等可在一定程度上改善患者腦循環，是《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[12]中的首選方案，但考慮其發病急、病情變化快，基礎治療無法達到滿意的控制效果，基于此，尋找其他安全有效的藥物治療已成為現臨床研究重點。

本研究根據其病因機制及論治原則，采用聯合用藥的方案，旨在有效提高臨床治療效果的同時，為臨床后期治療方案提供可靠數據支撐。臨床將急性缺血性腦卒中認定為突發性腦血液循環障礙疾病，患者機體內主要發生動脈粥樣硬化、腦組織病灶周圍血腫、內膜膽固醇沉積等變化，而腦缺血則又會引起腦組織氧自由基的大量生成，破壞神經元細胞，從而引起神經功能障礙[13]。結果顯示，治療兩周后，兩組患者的NIHSS量表評分降低，MoCA量表評分升高，且觀察組與對照組組間比較差異均有統計學意義，究其根本，可能是因為丁苯酞注射液是我國歷史上第3個自主研發的新藥，同樣是國際首個用于治療急性缺血性腦卒中的藥物，其化學結構為消旋-3-正丁基苯酚14，進入人體后可有效保護細胞線粒體，進而從缺血性腦卒中發病的多個環節進行作用，起到理想的改善腦損傷效果。胞磷膽堿鈉作為神經保護藥物的常見類型，其主要被應用于因顱腦損傷或腦外傷等引起的認知障礙的治療中，具有理想的促進腦內營養物質代謝，改善腦循環的作用。兩者藥物聯合可通過不同作用途徑發揮協同效果，進而有效改善其腦損傷。

本研究結果還顯示，治療兩周后，兩組患者的CBV、CBF均明顯升高，且觀察組明顯高于對照組，差異均有統計學意義，究其根本，可歸功于聯合用藥對患者腦部神經功能恢復的協同促進效果，其中丁苯酞注射液可通過促進前列環素及一氧化氮的生成，并抑制谷氨酸的釋放，進而有效降低細胞內鈣濃度，起到理想的改善腦部微循環、減輕腦水腫風險的效果，可有效緩解腦部神經功能損傷，亦可通過保護線粒體結構，進而改善腦能量代謝，延緩認知功能下降。胞磷膽堿鈉則可部分進入血腦屏障后對腦血管阻力起到良好的緩解效果，進而有效增強局部微循環，促進腦代謝，兩種藥物聯合使用可共同改善腦組織微循環的同時，糾正缺血局部供血供氧狀態，進而有效延緩認知功能損傷。

相關研究表明，缺血性腦卒中患者機體內存在大量炎性細胞浸潤，多種血清細胞因子參與病情的發展，是加劇腦神經損傷的主要原因[14]。考慮缺血性腦卒中患者腦部循環障礙，其脂質代謝功能顯著降低，導致其周圍炎性因子聚集，引發血管壁病變，且研究發現高水平的炎性因子還會影響其黏附因子及趨化因子的分泌，進一步加劇血栓形成，加重病情[15]。本研究結果顯示，治療兩周后，兩組患者的軀體自理能力、工具性日常生活能力評分、IL-6、PTX-3、TNF-α、hs-CRP水平均明顯降低，且觀察組降低較對照組更明顯，差異均有統計學意義(P＜0.05)，考慮可能是因為，丁苯酞注射液以獨特的親和力使活性物質聚集于病變局部，進而發揮其多環節靶向作用，改善局部微循環的同時，且還具有一定的氧自由基抑制效果，可有效減輕患者體內炎癥水平，而在此基礎上胞磷膽堿鈉可通過增強腦干網狀結構上行激活系統，改善運動麻痹，進而共同促進患者日常生活能力的提高及炎性因子的降低。另外，治療過程中，觀察組患者的不良反應發生率為4.92%，略低于對照組的11.48%，但差異無統計學意義(P＞0.05)，證實聯合用藥的安全性，可放心用于臨床。

綜上所述，丁苯酞注射液聯合胞磷膽堿鈉確可有效改善缺血性腦卒中患者認知功能，增強局部微循環，提高其臨床療效，且還可顯著降低其炎性因子水平，提高日常生活能力，值得推廣。