細支氣管腺瘤1例

曹瑞雪，陳 鑫，姜貝貝，李培峰

患者男性，82歲，因進食不暢感，惡心1個月入院。電子胃鏡示食管癌，活檢病理示食管原位癌，局部浸潤可能。術前常規CT檢查示：左肺下葉空洞性病變，界限清楚，內部可見血流信號(圖1)。患者行左側剖胸食管癌切除術及左下肺楔形切除術。

病理檢查眼觀：左下肺楔形切除標本，大小7.0 cm×4.5 cm×1.3 cm，切面可見一直徑2.0 cm的囊性結節，囊內可見黏液樣物質，囊壁可見小突起。鏡檢：低倍鏡下見腫瘤無包膜，界限不清，沿肺泡壁生長，形成乳頭狀結構，可見黏液湖形成(圖2)。腫瘤主要由纖毛柱狀上皮細胞和黏液細胞構成，細胞呈單層或假復層排列，纖毛柱狀上皮增生形成微乳頭狀結構，細胞異型性不明顯，未見明確核分裂象。部分區域可見明顯的雙層結構，連續的基底細胞層，細胞呈立方形(圖3)。可見肺泡間隔增寬，間質淋巴細胞浸潤。腫瘤周邊可見跳躍式生長，但大多距離腫瘤較近，僅隔幾個肺泡距離。腫瘤內可見大的血管穿插其中。免疫表型：腫瘤細胞廣譜CK和Cam5.2均彌漫強陽性，基底層表現為連續性CK5/6(圖4)和p40陽性，大部分基底層細胞和腔面細胞TTF-1不同強度陽性(圖5)，部分腔面細胞Napsin A陽性，腫瘤細胞Ki-67增殖指數約4%。腫瘤細胞BRAF、ALK陰性，p53呈野生型。

病理診斷：左下肺細支氣管腺瘤；食管病變為鱗狀細胞癌，侵至黏膜肌層。

圖1 增強CT示左下肺外周空洞性病變，界限清楚

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討論2002年Ishikawa[1]首次報道了發生于周圍肺的一種罕見腫瘤——纖毛黏液結節乳頭狀腫瘤(ciliated muconodular papillary tumor, CMPT)。2017年美加病理年會上，Chang等[2]提出了經典型CMPT和非經典型CMPT的概念和觀點。隨后他將其命名為細支氣管腺瘤，并將其分為近端型和遠端型，分別對應經典型和非經典型CMPT[3]。

細支氣管腺瘤患者多為中老年人，年齡19～84歲，中位年齡64歲[4]。患者大多無明顯臨床癥狀，多為查體時行肺部CT檢查偶然發現的結節，表現為外周肺組織毛玻璃影或高密度影；腫瘤直徑一般很小，文獻報道直徑0.2～4.5 cm，中位值0.5～0.7 cm。本例患者因食管癌術前查體發現肺部小結節。其影像學及巨檢時腫瘤剖面均呈囊性，其“囊內容物”為大量的細胞外黏液，黏液湖周邊腫瘤細胞增生密集沿肺泡壁生長，其下纖維組織及血管增生，并伴有淋巴細胞浸潤，形成實性囊壁樣結構，部分乳頭突向“囊腔內”，形成影像學囊壁高密度的結構假象。鏡下腫瘤細胞呈腺管狀、乳頭狀，并可見漂浮于黏液池內的少量微乳頭；部分腫瘤細胞可沿肺泡壁不連續貼壁樣生長。需注意的是，基底細胞和腔面細胞均可表現為多層結構，此為兩種類型細胞，不能理解為兩層細胞[5]。

目前已有多項研究分析了該腫瘤的免疫表型和分子遺傳學特征，該腫瘤基底層表現為連續性CK5/6和p40、p63陽性。腫瘤中大部分腫瘤細胞TTF-1陽性，Napsin A也有不同程度陽性[5]。該腫瘤最常見的分子遺傳學改變為BRAF突變，主要是15號外顯子第600位氨基酸由頡氨酸變為谷氨酸[6]。本例腫瘤行BRAF、ALK和p53免疫組化標記，BRAF和ALK均陰性，p53為野生型。此外，有研究發現西方患者亦可發生AKL和BRAF基因突變[7]。

細支氣管腺瘤需與多種肺腫瘤鑒別。(1)黏液性囊腺瘤：囊腔內充滿黏液，囊腔被覆分泌黏蛋白的高柱狀上皮，缺乏雙層細胞結構。(2)浸潤性黏液腺癌：缺乏連續的基底細胞層和纖毛細胞。(3)腺泡型腺癌：表現為腺樣結構，間質粗大的膠原纖維，其細胞構成和形態亦不同于細支氣管腺瘤。(4)高分化乳頭狀腺癌：缺乏纖毛細胞。(5)具有微乳頭結構的腺癌：缺乏雙層細胞結構，微乳頭簇缺乏纖毛上皮，p40和TTF-1等免疫組化有助于鑒別。此外，該腫瘤還需與黏液表皮樣癌、支氣管腺型乳頭狀瘤和發生在肺實質的支氣管上皮化生進行鑒別。

術中快速冷凍病理診斷細支氣管腺瘤非常困難。Chang等[3]報道9例腫瘤行術中快速冷凍病理檢查，7例被診為腺癌。冷凍切片準確識別纖毛非常困難，最可靠的診斷線索就是識別連續的基底細胞層。因此我們要提高對該病的認識，才可能作出正確診斷，避免過度治療。