推進三級預防策略，推動《加速消除宮頸癌全球戰略》

文圖/《中國當代醫藥》主筆 潘 鋒

2018年5月19日，世界衛生組織（WHO）總干事譚德塞提出全球消除宮頸癌目標，2019年2月，WHO 宣布加速消除宮頸癌威脅，2020年11月17日，世界衛生大會發布 《加速消除宮頸癌全球戰略》。北京大學婦產科學系名譽主任、中國優生科學協會陰道鏡及宮頸病理學分會（CSCCP）主任委員魏麗惠教授指出，《加速消除宮頸癌全球戰略》是一個具有里程碑意義的重要事件，中國作為宮頸癌病例數較多的國家之一，需要結合我國國情不斷推進宮頸癌三級預防策略，以達到早日消除宮頸癌的目標。

高危型HPV感染與年齡相關

魏麗惠教授首先介紹說，2020年盡管面臨全球新冠肺炎疫情的嚴峻挑戰，但宮頸癌領域的防控也在不斷推進。由于宮頸癌病因明確，人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗即宮頸癌預防性疫苗已上市多年，宮頸癌篩查、癌前病變診斷和治療手段更加成熟規范，宮頸癌已成為目前唯一一個具有完整腫瘤防治策略的疾病。WHO《加速消除宮頸癌全球戰略》需要通過三個關鍵措施即實施疫苗接種、宮頸癌篩查、宮頸癌治療的三級預防策略來實現，目標是達到宮頸癌發病率＜4/10萬，而要達到這一目標則要在2030年實現“90—70—90”目標，即90%女孩在15歲之前全程接種宮頸癌疫苗，70%女性在35～45歲接受至少1次高質量篩查，90%已罹患宮頸癌的女性得到治療和關懷。上述目標的實現將使全世界所有國家走上消除宮頸癌的道路，到2050年減少40%以上宮頸癌新發病例和500萬相關死亡病例。

魏麗惠教授做學術報告

魏麗惠教授強調，我國宮頸癌發病形勢不容樂觀，根據國家癌癥中心 《2020年全國癌癥中心年度工作報告》，宮頸癌是我國女性癌癥的第六大高發腫瘤，死亡率位于女性惡性腫瘤第八位。2018年中國宮頸癌新發病例106 430例，死亡病例47 739例。盡管多年來我國加強了宮頸癌防治工作，但宮頸癌仍在嚴重威脅我國女性健康且有發病率增高和逐漸年輕化的趨勢，實現消除宮頸癌依然任重道遠。

魏麗惠教授介紹，2019年一項納入了198項研究的中國系統性綜述顯示，中國25～45歲女性高危型HPV 的感染率達19.9%。2020年，對中國5個省份、7372例18～45歲健康女性HPV感染和中和抗體分布的數據分析顯示，高危型HPV 的總患病率為14.8%，18～26歲年輕女性和27～45歲中青年女性未感染HPV16/18 的比例分別為83.8%和81.4%。中國37個城市HPV感染的流行病學研究發現，高危型HPV感染與年齡相關，其中青少年女性的HPV感染狀況令人擔憂，15～19歲年齡組HPV的感染率最高達31%。另外，中國女性高危型HPV感染呈雙峰狀，即存在17～24歲和41～44歲兩個高峰，且中國女性以單一HPV型別感染為主，占72.3%，兩種型別感染占19.7%，三種以上型別感染的只有5.6%，其中最常見的感染型別是HPV52、16 和58型。

疫苗接種是一級預防重要內容

魏麗惠教授強調，HPV疫苗接種是宮頸癌一級預防的重要內容。2006、2007、2014年全球分別批準HPV 四價、二價和九價疫苗上市，我國也在2016至2018年相繼批準三種進口的二價、四價和九價疫苗上市，2019年，我國自主研發的第一個國產二價疫苗獲批上市。目前我國已有四種HPV疫苗獲批在臨床應用，二價疫苗主要用于預防HPV16 和18 亞型，接種年齡范圍為9～45歲女性；四價疫苗主要用于預防HPV6 和11 兩個低危亞型和HPV16 和18 兩個高危亞型。在完成針對小年齡組的免疫橋接和安全性試驗后，2020年11月8日國家藥品監督管理局批準四價HPV疫苗可用于9～19歲女性，即四價HPV疫苗被批準接種的年齡范圍從此前的20～45歲擴展到9～45歲?；谖覈訦PV感染特點，我國不同年齡、不同狀態女性接種HPV疫苗均可以獲益，按照年齡推算在我國女性中可以接種HPV疫苗的人群約3.2億。

魏麗惠教授介紹，9～14歲女孩是HPV疫苗接種的重點人群。2020年發布的世界癌癥報告指出，從已實施國家免疫計劃的國家數據可以看到，HPV疫苗全球上市后十余年觀察到的疫苗有效性表明，除可以預防相關的HPV型別外，疫苗對HPV31、33、45、52 和58型也有預防效果。一項對26項隨機對照試驗研究結果的系統綜述中，共納入73 428例15～26歲婦女，隨訪時間1.3～8年。與對照組比較，預防HPV16/18 引起的高級別病變（CIN2+和CIN3+）風險，從164/萬降低至2/萬，疫苗有效性均高達99%，對預防原位腺癌（AIS）的有效性高達90%。所有年輕女性中無論接種疫苗前基線HPV 狀態如何，接種疫苗后與HPV16/18 相關的CIN2+風險均從341/萬下降到157/萬。對任意型別引起的CIN2+達到63%，CIN3+達到79%，九價疫苗可以達到100%的預防效果。在24～45歲接種疫苗的HPV 陰性婦女中疫苗也可預防CIN2+，但無論基線HPV 狀態如何，HPV疫苗對該年齡段所有女性人群HPV16/18 相關CIN2+的保護作用都弱于年輕女性。在HPV疫苗安全性研究中，包括接種者自身免疫性疾病在內的嚴重不良事件的發生風險接種組和對照組中相似，此外HPV疫苗沒有顯著增加流產、妊娠終止、先天性異?；蛩喇a風險，進一步證明HPV疫苗是安全的。

HPV疫苗專家共識發布

魏麗惠教授說，我國疫苗接種工作由疾病預防控制中心主管，而觀察疫苗的有效性和安全性又離不開臨床醫生和公共衛生專家，2019年中華預防醫學會發布 《子宮頸癌等人乳頭瘤病毒相關疾病免疫預防專家共識》，該共識全面系統介紹了HPV 相關知識和疾病以及如何發揮HPV疫苗的最佳作用。

我國自2016年正式進入宮頸癌疫苗時代，我國應用HPV疫苗時間不長，由于中國女性HPV感染有其固有特點，許多問題的處置不能一味照搬國際經驗。為了更好地指導臨床醫生了解和掌握HPV疫苗的應用原則，2020年中華醫學會婦科腫瘤學分會與中國優生科學協會陰道鏡和宮頸病理學分會聯合制定了《人乳頭瘤病毒疫苗臨床應用中國專家共識》（以下簡稱“專家共識”），這一專家共識主要從臨床醫生的角度針對國內不同人群提出了個性化的接種建議和指導，以期讓人們對HPV疫苗的臨床應用有一個更加深刻和豐富的認知，特別是對特殊醫學狀態下女性HPV疫苗接種進行科學指導，助力消除宮頸癌。

2020年11月22日，中華醫學會婦科腫瘤學分會等在北京聯合舉行專家共識發布暨巡講啟動會。中國工程院院士、華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院馬丁教授充分肯定了專家共識制定的必要性與重要性，并指出HPV疫苗的臨床應用對宮頸癌防治工作的重要性不言而喻，希望專家共識能為臨床實踐提供實用、適用的指導，為健康教育提供權威參考，更希望通過專家共識的制定與推廣呼吁全社會關注HPV疫苗的規范臨床應用，讓公眾正確認識、科學精準使用疫苗，緊跟國際步伐，為全球消除宮頸癌做出貢獻。

中華醫學會婦科腫瘤學分會候任主任委員、山東大學齊魯醫院孔北華教授說，對于一般人群的HPV疫苗接種已有規范性指南，但對于高危、特殊人群如何接種HPV疫苗尚未達成共識。國內外實踐證明接種HPV疫苗為HPV相關疾病防控做出了巨大貢獻，專家共識將有助臨床醫生正確理解和使用HPV疫苗。

中華醫學會婦科腫瘤學分會主任委員、浙江大學醫學院附屬婦產科醫院謝幸教授表示，HPV疫苗作為宮頸癌的一級預防備受關注，HPV疫苗接種是防控HPV 相關疾病的一級預防措施。專家共識從流行病學、疫苗概況、一般人群接種、特殊及高危人群接種、不良反應及注意事項等幾個方面，與時俱進，突出重點，盡可能與國際標準接軌同時又充分結合國內實際情況，從臨床醫生的角度為疫苗的規范應用給出了翔實權威的建議，更具實用性和參考性，希望匯聚各方力量，通過線上線下多個渠道推廣宣傳共識，讓疫苗效益最大化。人民衛生出版社總編輯杜賢編審表示，專家共識充分體現了預防與治療的整合，是國內臨床醫務工作者的智慧結晶，具有重要的傳播價值。

魏麗惠教授指出，宮頸癌是我國婦女生殖道第一大惡性腫瘤，持續的HPV感染是引發宮頸癌的最主要原因，HPV感染相關疾病在世界范圍內造成了巨大的衛生和經濟負擔。WHO疫苗臨床評價指南提出的疫苗評價四大指標分別是免疫原性、保護效力、保護效果和安全性，多項研究及上市后的臨床資料已充分證實了HPV疫苗的有效性與安全性。專家共識闡述了HPV疫苗的免疫機制、免疫原性、疫苗保護效力、疫苗安全性等國內外最新研究進展。如HPV疫苗免疫原性國內外研究顯示，雙價、四價和九價HPV疫苗在完成全程免疫接種后，均可觀察到較高的疫苗相關型別抗體陽轉率，血清學抗體滴度為96%～100%；HPV疫苗在預防HPV型別相關疾病的臨床試驗中顯示出87.3%～100%的保護效力。

魏麗惠教授介紹，對一般人群HPV疫苗接種，專家共識要求應遵照《疫苗流通和預防接種管理條例》等進行。專家共識還對HPV感染或細胞學異常女性、妊娠期與哺乳期女性、HPV 相關病變治療史人群等高危、特殊人群的HPV疫苗接種做了推薦。此外，專家共識對HPV疫苗接種不良反應和不良事件及其處理以及HPV疫苗接種注意事項等做出了詳盡說明，同時強調HPV疫苗接種必須與定期進行宮頸癌篩查相結合。

魏麗惠教授表示，目前HPV疫苗在我國屬于非免疫規劃疫苗即第二類疫苗，應按照疫苗說明書規定和知情同意、自愿自費的原則進行接種。我國HPV疫苗接種率不足1%，鑒于群眾對HPV疫苗的認知度不足，需要加強宣傳教育；同時疫苗供應不足，期待通過提高進口疫苗的可及性和批準更多的國產疫苗上市以滿足國內市場的需求，助力宮頸癌一級預防。

宮頸癌二、三級預防

魏麗惠教授說，篩查是宮頸癌二級預防的重要環節，宮頸癌篩查正從多元化逐步走向HPV 初篩為主。細胞學篩查是傳統的宮頸癌篩查方法，50多年來發達國家采用細胞學篩查作為宮頸癌的初篩方法，檢出率的提高使宮頸癌發病率顯著下降。但細胞學篩查也有其不足之處，盡管特異性好但敏感性不足，約20%的宮頸癌會被漏診。此后應用的液基細胞學和TBS分期雖可以提高敏感性，但仍存在一定不足。近年來的研究數據表明，細胞學篩查聯合P16 染色可以提高敏感性，有著良好的應用前景。

魏麗惠教授介紹，近20年來國內外研究者探討了HPV 檢測作為宮頸癌初篩方法的可行性，大量研究表明高危型HPV 檢測用于初篩比單獨使用細胞學篩查更敏感，且與細胞學檢查聯合HPV 檢測結果相似，但成本更低。在篩查策略方面2020年美國公布了兩個指南，美國癌癥協會（ASC）公布的《美國癌癥協會2020年在一般風險人群的篩查指南更新》 認為，篩查應在25歲以后開始，到65歲以前每5年應進行一次HPV 檢測的初篩，對65歲以上女性、既往25年內沒有宮頸CIN2+、既往10年內有陰性篩查記錄者可以終止宮頸癌篩查。在初篩方法方面，再次強調將HPV 作為主要篩查方法。美國陰道鏡和病理學會（ASCCP）2020年公布的 《基于風險的子宮頸癌篩查異常和癌前病變管理共識指南》，提出了評估風險閾值的概念，即結合既往篩查史以及當前的篩查結果評估現在和今后5年患高級別病變的風險。

魏麗惠教授介紹，當前我國適齡女性宮頸癌篩查率不足40%，2017年發布的 《中國子宮頸癌綜合防控指南》和《中國宮頸癌篩查及異常管理相關問題專家共識》，對篩查及篩查異常的管理均給出了明確建議。應用HPV 檢測作為宮頸癌初篩的優點是敏感性高，而HPV陽性并不意味著已有宮頸病變，由于年輕女性感染HPV后絕大部分可以通過自身免疫力清除病毒，因此后續需要注意隨訪，不必反復檢查以及進行過多的干預和治療。我國各地近年來推行HPV 檢測方法，但因品種繁多影響了HPV 檢測的質量，國家藥監局已提出對HPV 試劑的管理辦法。

魏麗惠教授說，陰道鏡檢查是宮頸癌二級預防重要內容之一，對于宮頸癌篩查出現異常者陰道鏡檢查可以發現下生殖道病變，通過對異常部位的組織病理學檢查結果來指導臨床制訂管理策略、子宮頸癌前病變治療方案和治療后隨訪。2020年，中國醫師協會婦產科分會陰道鏡及子宮頸病變專業委員會組織專家撰寫了《陰道鏡應用的中國專家共識》，明確提出進行規范、安全、準確的陰道鏡檢查需要掌握陰道鏡檢查的適應證、操作流程、陰道鏡檢查術語、臨床策略以及相關的病理知識。2017年CSCCP 提出了進行陰道鏡檢查的指征和陰道鏡報告的必備要素，對于陰道鏡下組織病理學檢查的建議特別強調應在陰道鏡下異常部位取材，如未發現異常部位則應做宮頸管搔刮（ECC），不建議盲目做四象限取材?！痘陲L險的子宮頸癌篩查異常和癌前病變管理共識指南》中也提出不推薦在陰道鏡下無目標活檢，對于年輕女性如果陰道鏡下未見異常者，不建議盲目四象限取材以避免造成子宮頸損傷甚至影響生育。

魏麗惠教授說，宮頸病變治療是宮頸癌三級預防措施，子宮頸活檢病理學檢查是確診宮頸病變的可靠辦法。對于宮頸低度病變（LSIL/CIN 1），特別是有較高逆轉率的年輕女性可以隨訪觀察；對于高度病變（HSIL/CIN 2、3）推薦采取宮頸錐形切除術，包括宮頸環形電切和冷刀錐切。宮頸腺癌（AC）大部分與HPV 相關，但5%～10%為非HPV 相關腫瘤且多為漿液性癌等惡性程度較高的腫瘤，對于這些腫瘤細胞學篩查可能更有意義?，F有的篩查方法對子宮頸原位腺癌（AIS）不敏感，ASCCP2019 指南強調對于AIS 即使計劃行全子宮切除，也應先行錐切以除外浸潤腺癌，而且要求切除宮頸標本的完整性，以便病理做出準確診斷。

魏麗惠教授最后說，《加速消除宮頸癌全球戰略》的發布明確了全球消除宮頸癌的目標，宮頸癌是我國女性高發腫瘤之一，要結合我國國情不斷推進宮頸癌防治的三級預防策略，爭取早日在中國實現消除宮頸癌。（封面圖片為專家共識通訊作者、北京大學婦產科學系名譽主任魏麗惠教授）