基于數據挖掘的慢性非萎縮性胃炎與慢性萎縮性胃炎用藥規律及差異研究*

黃遠程，朱朝陽，梁懷楓，林煜翔，蔣凱林，潘靜琳，李培武，劉鳳斌△

(1. 廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣州 510006； 2. 海南省中醫院，海口 570203；3. 廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣州 510405)

根據2018年《全球癌癥負擔狀況最新估計報告》，胃癌(gastric cancer,GC)居全球癌癥死亡率第3位和發病率第5位[1]。腸型GC是GC的主要病理類型，腸型GC的發病模式為從慢性非萎縮性胃炎(chronic non-atrophy gastritis,CNAG)開始，依次演變為慢性萎縮性胃炎(chronic atrophy gastritis,CAG)、CAG伴有腸上皮化生、異型增生，最后演變為GC[2]，即Correa提出的腸型GC多階段發病模式。在腸型GC多階段發病模式中，CNAG是其起始階段，CAG是其逆轉治療的關鍵階段[3]。目前西醫主要通過祛除病因、根除幽門螺旋桿菌等手段來治療CNAG和CAG，但效果并不理想。慢性胃炎是中醫優勢病種。多個薈萃分析顯示，中醫藥治療CNAG和CAG效果較為顯著，不僅能明顯緩解患者癥狀，還能延緩與逆轉其黏膜病變[4-7]。

中醫學的核心內容是整體觀念與辨證論治，可在整體上把握疾病的預后與轉歸，準確辨析疾病的性質和證候特征進而提高療效。基于現代醫學進一步發展的中醫病證結合診療模式，中醫臨床工作者需要結合腸型GC發病多階段學說，宏觀把控慢性胃炎發展過程中的病機轉化以及用藥規律差異。目前對于CNAG和CAG的用藥規律研究大多以單階段、少樣本、名老中醫經驗研究為主，尚缺乏兩階段比較與多樣本、大數據研究。本研究通過中醫傳承輔助平臺探究CNAG、CAG的用藥規律，并進一步比較兩者差異，為慢性胃炎臨床分階段辨證施治提供依據與思路。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

文獻來源于萬方數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、重慶維普中文期刊數據庫、中國知網數據庫。檢索方法基于專業檢索，文獻需符合以下2個檢索條件，主題含“慢性非萎縮性胃炎”或“慢性萎縮性胃炎”和“中醫藥”。檢索時間從數據庫建立至2018年10月為止。

1.2 納入標準

CNAG/CAG的中醫臨床方藥治療研究；臨床研究病例以學會標準、國家標準等證明有效；臨床研究病例經病理活檢確診為CNAG/CAG；文獻中中藥處方須組成、用量均明確。

1.3 排除標準

臨床研究中的病例除CNAG/CAG外有合并其他消化系統疾病或已進展為早期GC；案例報道、綜述、細胞與動物實驗等文獻。

1.4 文獻篩選與數據錄入

通過NoteExpress 3.2對檢索獲得的文獻題錄進行導入及合庫查重，按照納入和排除標準對文獻進行篩選，最終確定納入文獻。其后收集所納入文獻的第一作者、中藥處方(藥物組成、藥物用量)錄入至Microsoft EXCEL 2016，參照2015年版《中華人民共和國藥典》對中藥名稱進行規范，使藥材相同但產地或炮制工藝不同的藥材名稱統一，如“川連”均統稱為“黃連”等[8]。

1.5 統計學方法

基于中醫傳承輔助平臺(V2.5)，應用“數據分析”功能中“方劑分析”模塊對所錄入的中藥處方進行頻次分析、關聯規則分析、復雜系統熵聚類分析等，比較CNAG與CAG用藥規律之間的差異。

①基于藥物頻次統計：一是對CNAG與CAG所涉及的中藥處方所包含中藥進行藥物描述性統計；二是根據《中藥學》對其中出現頻率≥10%的中藥進行歸類，歸類為祛濕藥(包括化濕藥、利水滲濕藥)、補氣藥、活血藥、理氣藥、清熱藥等[9]，并統計每一類藥物頻次總和占所有藥物總頻次的構成比，采用卡方檢驗或者Fisher檢驗比較兩者之間的差別。

②基于藥物間關聯規則分析：分別選取合適的支持度及置信度以獲得不同的藥物組合，分析CNAG和CAG中藥處方中核心藥物組合的顯性規律，對比不同支持度下CNAG與CAG的核心藥物組合差異。

③基于復雜系統熵聚類分析：通過復雜系統熵聚類分析獲得治療新方，對新方中所包含的中藥根據《中藥學》進行歸類與比較分析，方法同前。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

CNAG各數據庫檢索文獻經合庫查重后為9033篇，符合納入標準的有1116篇，共包括處方1226個。CAG各數據庫檢索文獻經合庫查重后為7685篇，符合納入標準的有1071篇，共包括處方1177個。

2.2 藥物頻次分布

表1示，治療CNAG的1226個中藥處方中共包括中藥267味，治療CAG的1177個中藥處方共包括中藥376味。表2示，對治療CNAG、CAG的中藥處方中出現頻率≥10%的中藥進行藥物歸類，統計每類藥物頻次總和占所有藥物總頻次的構成比，并采用卡方檢驗比較兩者之間的差異。

表1 CNAG、CAG中藥處方中出現頻率≥10%的中藥

2.3 關聯規則分析

圖1、2示，運用關聯規則進行核心用藥規律分析，在置信度0.6的條件下與支持度為10%、15%、20%時，治療CNAG中藥處方的核心用藥組合為180、57、24個，藥物間關聯規則為323、73、31條。治療CAG中藥處方的核心用藥組合為133、44、20個，藥物間關聯規則為119、42、17條。

表2 CNAG、CAG中藥處方中出現頻率≥10%的中藥用藥分類及差異

圖1 CNAG中藥處方不同支持度下關聯規則分析網絡圖(置信度≥0.6)

圖2 CAG中藥處方不同支持度下關聯規則分析網絡圖(置信度≥0.6)

2.4 基于復雜熵聚類算法分析

表3、4示，在相關度為8、懲罰度為2設置下，應用復雜熵聚類算法對治療CNAG、CAG的中藥處方進行藥物規律分析，CNAG得出26個核心用藥組合13個新方，CAG得出40個核心用藥組合20個新方。

表3 CNAG中藥處方基于復雜系統熵聚類的候選新方

表4 CAG中藥處方藥物基于復雜系統熵聚類的候選新方

圖3示，對新方中所包含的中藥進行歸類，其后統計各類藥物頻次的構成比，并采用卡方檢驗或Fisher檢驗比較兩者差異。經卡方檢驗，CNAG與CAG基于復雜系統熵聚類的候選新方用藥頻率在理氣藥、補氣藥、清熱藥、祛濕藥等多種藥物比較中差異無統計學意義(P>0.05)。

圖3 CNAG與CAG基于復雜系統熵聚類的候選新方用藥頻率構成比分布圖

3 討論

CNAG在不同的病因作用下逐漸發展為CAG，CAG為胃癌前疾病，與腸型胃癌的發生發展密不可分[10]。基于我國龐大的人口基數和罹患癌癥人數，積極發揮中醫藥優勢，在胃癌前疾病階段甚至在CNAG階段實施干預，延緩、阻斷或逆轉慢性胃炎惡變過程，對降低胃癌發生率與死亡率具有重要意義。在CNAG演變至CAG的長期過程中，其中醫病機必因邪正盛衰的變化、臟腑功能的減退、病理因素的不同而隨之發生相應的轉變，因此要求中醫臨床工作者需事先洞察疾病病機變化，掌握病機傳變規律，提高辨證的準確性，以此精確調方遣藥。本研究對CNAG和CAG的用藥規律及差異進行探討，一方面旨在發掘其核心用藥特點以指導臨床用藥方向，另一方面旨在通過比較兩者用藥差異以闡明慢性胃炎發展過程的中核心病機變化。

通過本研究結果分析顯示，CNAG和CAG在主要用藥中有明顯差異。一是基于藥物頻次統計。其中在CNAG治療中使用理氣藥、祛濕藥、化痰藥、溫里藥較CAG更為多見，在CAG治療中使用補氣藥、活血藥、補血藥、消食藥、補陰藥較CNAG更為多見；二是關聯規則分析。在支持度為10%時，治療CNAG和CAG的中藥處方用藥涵蓋補氣藥、活血藥、清熱藥、理氣藥、祛濕藥等，其中CNAG更多用香附、枳實等理氣藥，厚樸等行氣化濕藥，并兼用干姜等溫里藥；CAG更多用三七、莪術、丹參等活血藥，兼用山楂、雞內金等消食藥。在支持度為15%時，CNAG用藥以理氣藥、補氣藥為主，兼有補血、活血、清熱藥；CAG用藥以活血藥、補氣藥、理氣藥為主，兼有補血藥、清熱藥。支持度為20%時，兩病用藥均以四君子湯為基礎，其中CNAG在此基礎上多用理氣之藥，兼用清熱、補血之品，而CAG在此基礎上加用黃芪以增強補氣之功，兼用活血、補血、理氣化痰之品；三是基于復雜系統熵聚類分析。CNAG較CAG更多用理氣藥、祛濕藥、溫里藥，CAG較CNAG更多用補氣藥、消食藥，符合在藥物頻次、關聯規則分析所發現的顯性規律。另外在此基礎上，還發現隱性規律，即治療CAG較CNAG更多用清熱藥、補陰藥、補陽藥。

綜合上述分析可知，一是脾胃氣虛為CNAG和CAG的核心病機并貫穿于慢性胃炎整個病程。其中CNAG病機在脾胃氣虛的基礎上又以脾胃氣滯為顯著，CAG病機則以脾胃之氣愈虛為顯著。慢性胃炎的致病因素多為情志不暢、飲食不節等，易引起肝疏泄功能失調，從而出現肝氣郁滯或肝氣亢而上逆，木盛侮土，導致肝胃不能相和。一方面肝氣攻伐中焦易致脾胃虧虛，而脾胃氣虛未能運化水液，又可引起水濕停留；另一方面易致胃失通降、胃氣上逆，可見納呆、脘痛、噯氣等不適。所以在慢性胃炎初期(CNAG)，其核心病機為脾胃氣虛、脾胃不和兼有濕困。當慢性胃炎久治不愈或失治誤治，并在氣滯、濕阻、火郁、寒凝、瘀血等各種病理因素和病理產物的影響下中焦脾胃之氣愈虛，水谷失于運化，氣血失于生化，病程纏綿難愈，更加反復耗傷脾氣，故慢性胃炎后期(CAG)主要病機特點以脾胃氣虛更為明顯；二是飲食停滯、瘀血阻絡、陰血虧耗為CAG區別于CNAG的主要病機特點。CAG患者病程多較長，漸致脾胃虛弱，無力濡潤腐熟水谷，則易有飲食停滯。另一方面胃以通降為要，喜潤惡燥，而胃之通降與胃陰的濡潤密切相關。由于氣血生化乏源，日久則陰液耗損，導致脾胃陰虛血耗，此亦影響水谷之運化。此等病機也頗符合現代醫學對CAG病理的認識。現代醫學認為，CAG患者由于胃黏膜萎縮導致胃酸水平下降，從而影響食物消化，由此出現胃脹、噯氣等癥狀。另外，CAG患者由于纏綿的病程，久病必瘀。瘀血積存于內，勢必影響氣血運行與新血的生成。瘀血經久不散、經久不除，最終則使得胃黏膜萎縮甚至惡變。

慢性胃炎在其不同發病階段需依據其相應的證候特征、整體病機與疾病轉歸來指導治療。首先，CNAG和CAG均以脾胃氣虛為核心病機特點，故治療時需重視健脾益氣，治療需以黨參、白術等健脾之品為基礎。在CNAG階段又應主以理氣疏肝和胃之法，從而解郁降氣，恢復脾胃氣機運動，為脾胃正常納運創造條件。國家級名老中醫邱健行[11]認為，肝之疏泄與脾胃之升降運化緊密相關，在臨床重視調和肝胃，多用四逆散加減為主方。在CAG階段則需在前者基礎上加強益氣健脾之功，且應重視運用活血化瘀、滋陰養胃、消食化滯之品。名老中醫余紹源[12]認

為，CAG本為脾胃虛弱，氣虛而血行不暢以成瘀，臨床多以黃芪與三七配伍使用。丁佳璐、付烈貴等[13-14]臨床研究中也發現，運用養陰化瘀通絡法治療CAG可取得良好的臨床療效，并在相關實驗研究中得到證明[15]。全國著名中醫學家董建華院士[16]提出“通降論”，認為CAG虛是本質，滯是核心，治在通補，用雞內金、谷芽、麥芽、萊菔子以消食導積以通滯。

本文通過文獻研究的方法探究CNAG、CAG的用藥規律，研究發現治療CNAG和CAG均以益氣健脾之品為基礎，在CNAG階段則又應主以理氣疏肝和胃之品，在CAG階段則應加強益氣健脾之功，并佐以活血、滋陰、消食之品。