2型糖尿病患者血清皮質醇與慢性并發癥的關系

倪昶?郭穎?梁偉?高斌?楊川

【摘要】目的 分析2型糖尿病患者血清皮質醇水平的變化情況，探討糖尿病患者慢性并發癥的發生與其體內血清皮質醇水平的關系。方法 收集190例患者的一般資料和臨床信息，其中2型糖尿病患者139例、非糖尿病患者51例，比較2組皮質醇分泌水平的差異;通過多因素Logistic回歸分析了解糖尿病患者體內皮質醇水平升高與其慢性并發癥的相關性。結果 與非糖尿病患者相比，2型糖尿病患者8時、16時、0時血清皮質醇及24 h尿皮質醇均升高（P均< 0.05）。發生慢性并發癥的糖尿病患者的午夜皮質醇水平高于未發生者（P < 0.05）。胰島素抵抗指數高、男性、病程5 ～ 10年及病程超過10年以上、? GHbA1c是糖尿病患者發生慢性并發癥的危險因素（OR分別為2.671、2.696、3.313、10.523、1.291，P均< 0.05）。結論 糖尿病患者存在下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常，出現慢性并發癥的糖尿病患者的午夜皮質醇水平明顯高于未出現慢性并發癥的患者，午夜皮質醇水平升高可能與慢性并發癥相關。胰島素抵抗程度高、男性及病程長是糖尿病患者出現并發癥的危險因素。

【關鍵詞】2型糖尿病;慢性并發癥;皮質醇;胰島素抵抗

Correlation between serum cortisol and chronic complications in patients with type 2 diabetes mellitus Ni Chang， Guo Ying， Liang Wei， Gao Bin， Yang Chuan. Department of Endocrinology， the University of Hong Kong-Shenzhen Hospital， Shenzhen 518053， China

Corresponding author， Yang Chuan， E-mail： bear3151@ sina. com

【Abstract】Objective To investigate the changes of serum cortisol levels in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM）， and analyze the correlation between the occurrence of chronic complications and serum cortisol levels. Methods Baseline and clinical data of 190 patients were collected， including 139 T2DM patients and 51 non-T2DM patients. The cortisol secretion level was statistically compared between two groups. The correlation between the elevated cortisol level and the incidence of chronic complications in T2DM patients was analyzed by multivariate Logistic regression model. Results Compared with the non-T2DM counterparts， the serum cortisol levels at 8 am.， 16 pm.， and 0 am.， and 24 h urine cortisol level were significantly increased in T2DM patients （all P < 0.05）. Compared with T2DM patients without chronic complications， T2DM patients with chronic complications showed significantly higher midnight cortisol levels （P < 0.05）. High insulin resistance index， male， 5-10 years of course of disease and >10 years of course of disease， GHbA1c were the risk factors of chronic complications in T2DM patients （OR = 2.671， 2.696， 3.313， 10.523， 1.291， all P < 0.05）. Conclusions T2DM patients present with abnormal HPA axis function. Midnight cortisol level in T2DM patients with chronic complications is significantly higher than that in their counterparts without chronic complications. The elevated midnight cortisol level is possibly associated with the incidence of chronic complications. High insulin resistance index， male and long course of disease are the risk factors of chronic complications in T2DM patients.

【Key words】Type 2 diabetes mellitus;Chronic complication;Serum cortisal;Insulin resistance

2型糖尿病是以胰島素抵抗及胰島B細胞受損為特征的一組代謝性疾病，其中，胰島素抵抗是2型糖尿病發病的關鍵環節，在人體內，糖皮質激素是一種重要的胰島素反調節激素，可影響機體對胰島素的敏感性，造成胰島素抵抗，從而引起血糖升高，生理劑量的糖皮質激素對于維持體內內環境的平衡有著至關重要的作用[1]。過量的皮質醇可促進肝臟糖異生和糖原分解，導致肝糖原增多，同時減低外周組織對葡萄糖的攝取和利用能力，降低機體胰島素的敏感性。另外，糖皮質激素還能通過直接作用導致胰島B細胞功能受損[2]。據有關文獻報道，20% ～ 45%的庫欣綜合征患者患有糖尿病，10% ～ 30%存在糖耐量異常，因此有接近70%的庫欣綜合征患者存在糖代謝障礙[3]。而長期需要使用糖皮質激素治療的患者，發生糖尿病的風險較正常人高36% ～ 131%，該風險與患者使用糖皮質激素的劑量及需要維持使用的時間呈顯著正相關[4]。因此，我們推斷，糖尿病患者存在皮質醇分泌異常，可能與糖尿病慢性并發癥的發生及發展存在一定的相關性，因此在本研究中我們對糖尿病患者及非糖尿病患者的資料作了回顧性分析，以探討皮質醇水平與糖尿病以及糖尿病慢性并發癥的發生發展是否存在關聯。

對象與方法

一、研究對象

按納入及排除標準收集2018年8月至2019年12月期間在香港大學深圳醫院住院患者的資料。納入標準：①年齡18 ～ 70歲;②BMI≤28 kg/m2;③住院期間有檢測皮質醇水平[包括血清皮質醇和（或）24 h尿皮質醇]，有檢測空腹血糖、空腹胰島素和（或）空腹C肽、GHbA1c、血脂及肝腎功能等;③轉氨酶 < 正常上限的3倍;④腎小球濾過率 > 60 ml/min。排除標準：①根據《中國庫欣病診治專家共識（2015年版）》被診斷為亞臨床庫欣綜合征;②半年內有糖皮質激素用藥史;③住院期間出現急性并發癥，包括感染、酮癥酸中毒（DKA）、高血糖高滲性綜合征（HHS）;④處于圍術期;⑤有垂體或腎上腺手術史;⑥患惡性腫瘤[5]。

共納入患者190例，根據1999年WHO的2型糖尿病診斷標準，先將其分為對照組（51例）、糖尿病組（139例）。再依據《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》的糖尿病慢性并發癥的診斷標準，將糖尿病組分為有慢性并發癥組（62例）和無慢性并發癥組（77例）[6]。依據發病時間分為病程A（發病時間 < 5年）、病程B（發病時間5 ～ 10年）、病程C（發病時間 > 10年）。本回顧性研究獲得了香港大學深圳醫院倫理委員會的批準。

二、方 法

收集190例患者的基本信息（性別、年齡、BMI、糖尿病病程、臨床診斷）、臨床相關檢查結果[GHbA1c、空腹血糖、空腹C肽、總膽固醇、甘油三酯、LDL-C、血清皮質醇節律+ ACTH、24 h尿皮質醇+小劑量地塞米松抑制試驗（必要時）];并通過穩態模型評估（HOMA）軟件計算胰島素抵抗指數（HOMA2-IR）;

三、統計學處理

采用SPSS 19.0處理數據。計數資料用相對比表示，組間比較采用χ2檢驗。計量資料符合正態分布的以表示，2組間比較采用獨立樣本t檢驗;非正態分布的定量資料以中位數（下四分位數，上四分位數）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。影響因素分析采用二分類Logistic回歸分析，多因素分析變量納入方法采用逐步進入法。P < 0.05為差異具有統計學意義。

結果

一、糖尿病患者與非糖尿病患者的一般資料及皮質醇水平比較

糖尿病組的0時、8時、16時皮質醇以及24 h

尿皮質醇均高于對照組（P均< 0.05），見表1。

二、有無慢性并發癥的糖尿病患者的一般資料及皮質醇水平比較

與無慢性并發癥組相比，有慢性并發癥組的年齡較大、病程較長、空腹血糖較高、8時皮質醇水平和16時皮質醇水平較低、0時皮質醇水平較高（P均< 0.05），見表2。

三、午夜皮質醇與糖尿病慢性并發癥的相關性

單因素分析顯示，除了年齡（OR = 1.06，P < 0.001）、HOMA2-IR（OR = 1.828，P = 0.006）、病程A（OR = 0.156，P < 0.001）、病程B（OR = 0.285，P = 0.020）以外，午夜皮質醇水平升高（OR = 1.233，P = 0.048）也是糖尿病并發癥危險因素。進一步的多因素分析顯示，在逐步納入年齡、性別、病程、HOM2A-IR、GHbA1c、空腹血糖、BMI因素后，午夜皮質醇水平無出現在Logistic模型中，Logistic模型在調整了性別、病程以及GHbA1c后，HOMA2-IR高時發生并發癥的風險增加（OR = 2.671，P = 0.002），見表3。

討論

在我國，糖尿病患者的慢性并發癥的患病率正呈逐年上升的趨勢，據統計，已有超過70%的糖尿病患者最終死于心腦血管疾病，約20% ～ 40%的糖尿病患者合并糖尿病腎病，糖尿病視網膜病變也是處于工作年齡人群中不可逆致盲性疾病的第1位，這類慢性并發癥的危害已經嚴重降低糖尿病患者的生活質量，因此并發癥的預防和及時治療是改善患者預后的關鍵[6]。有研究顯示，2型糖尿病患者存在下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能紊亂，現有的大量資料表明，海馬作為高位中樞大腦邊緣系統的重要組成部分，參與了HPA軸負反饋調節，在調節皮質醇分泌過程中起重要作用。糖尿病患者因長期血糖控制欠佳或已出現慢性并發癥而引發一系列慢性應激反應，導致海馬區結構與功能損害，對HPA軸抑制作用減弱：一方面，可引起靜息狀態HPA軸晝夜節律減弱或者紊亂，使血清皮質醇水平升高;另一方面，可引起海馬應激關閉功能障礙，使HPA軸應激反應持久亢奮。體內皮質醇水平升高，可促進興奮性氨基酸的釋放，加重應激性海馬損傷，造成HPA軸功能紊亂[7]。2018年澳大利亞的一個心內科團隊發現ACS患者的皮質醇分泌增多，皮質醇水平與心肌梗死的嚴重程度相關，并且能更好地預測死亡結果。同時，血清皮質醇水平被視為是導致非糖尿病心肌梗死患者發生應激性高血糖的一個重要決定因素[8]。而早在2010年，一項關于2型糖尿病的研究顯示血清皮質醇水平升高與空腹血糖及總膽固醇水平升高有關，并且在排除了一些潛在的干擾因素后，升高的皮質醇水平與缺血性心臟病的發生顯示出相關性[9]。

本研究組對非糖尿病及糖尿病患者進行了回顧性分析，發現糖尿病患者的血清皮質醇、24 h尿皮質醇水平均高于非糖尿病患者，支持糖尿病患者存在HPA軸功能紊亂的論點——皮質醇節律消失及午夜皮質醇分泌增多，已有國外報道顯示，午夜皮質醇對診斷皮質醇增多癥有較高的精確度[10-11]。本研究結果還顯示，午夜皮質醇水平升高是2型糖尿病慢性并發癥的危險因素，但進一步多因素分析顯示午夜皮質醇與并發癥發生并無顯著相關性，而胰島素抵抗是2型糖尿病慢性并發癥的危險因素。

2型糖尿病是以胰島素抵抗及胰島B細胞受損為特征的一組代謝性疾病，其中，胰島素抵抗是2型糖尿病發病的關鍵環節，同時也是高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病）、肥胖癥、多囊卵巢綜合征等多種疾病的發病基礎[12]。我們發現，發生糖尿病慢性并發癥患者的HOMA2-IR高于未發生糖尿病慢性并發癥的患者，多因素分析顯示糖尿病患者的胰島素抵抗水平與慢性并發癥的發生呈正相關，HOMA2-IR每增加1個單位，糖尿病慢性并發癥的發生風險即是原來的2.671倍。糖皮質激素作為胰島素的重要拮抗激素，在胰島素抵抗的病理生理機制上發揮了重要作用[13]。其中11β-羥類固醇脫氫酶（11β-HSD）在人體內可逆地控制著糖皮質激素的代謝，具有脫氫酶和還原酶活性，是糖皮質激素的活化因子，能有效地調節體內的皮質醇活性及分泌水平[14]。已有動物實驗證實，在轉基因小鼠的脂肪細胞上過度表達的11β-HSD1可以促進腹型肥胖、血脂異常、血壓升高及胰島素抵抗的發生和發展[15]。另外一項針對冠心病患者的研究顯示，冠心病患者的縱膈脂肪過度表達的11β-HSD1與向心性肥胖、胰島素抵抗、脂肪肝、血脂代謝紊亂等有關，而過度表達的11β-HSD1能促進冠狀動脈病變的發展[16]。由此可見，11β-HSD1對糖尿病并發癥以及心血管疾病的發生發展起一定的促進作用。如果能適當抑制糖尿病患者11β-HSD1的表達，降低血清皮質醇水平，并且改善胰島素抵抗，對糖尿病并發癥以及心血管疾病的預防有一定的作用。一項動物實驗顯示，在胰島素的作用下，大鼠原代肝細胞中11β-HSD1 mRNA表達下降，轉化為有生物活性的皮質醇減少，增加胰島素敏感性[17]。因而對于空腹血糖控制欠佳、GHbA1c明顯升高的患者，應盡早使用胰島素強化治療，盡早控制血糖以及GHbA1c，延緩并發癥的發生發展。

我們還發現男性糖尿病患者發生糖尿病并發癥的概率是女性的2.696倍;糖尿病病程 > 10年的患者發生糖尿病并發癥的可能是病程 < 5年患者的10.523倍。因此，在臨床上，對于糖尿病病程 > 10年的男性患者，應盡早完成并發癥篩查工作，同時應對其大血管的功能狀態進行評估。

本研究顯示，糖尿病慢性并發癥患者的血清午夜皮質醇水平高于無并發癥患者，雖暫無證據支持午夜皮質醇是糖尿病患者發生慢性并發癥的獨立危險因素，但在臨床上仍可將其作為常規評估指標，若糖尿病患者午夜皮質醇水平明顯升高，則應盡早進行并發癥篩查和評估大血管的功能狀態，避免造成較為嚴重的后果。另一方面，本次研究也存在一定的局限性，首先是研究對象的數量有限，這可能在一定程度上對統計分析結果產生影響;其次，我們對糖尿病慢性并發癥患者的分組僅粗略分為有、無并發癥2組;最后，在找到糖尿病患者皮質醇分泌異常的證據后，并未收集患者的骨代謝相關檢查指標。因此，在后續的研究中，我們將加大樣本量，將患者的并發癥進行細分，比如大血管并發癥（冠心病、腦梗死后遺癥及下肢血管病變）、微血管病變（糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病）及糖尿病神經病變，以了解皮質醇分泌在各類并發癥上有無差異，同時也應收集患者的骨密度及骨轉換相關結果，以了解糖尿病慢性并發癥的發生與骨代謝，甚至是骨質疏松之間有無聯系，這或可成為今后的另一個研究方向。

參 考 文 獻

[1] 孫敏，劉超.糖皮質激素和胰島素抵抗.國外醫學（內分泌學分冊），2004，24（3）：186-188.

[2] Litty AC， Chaney S. Glucocorticoid-induced hyperglycemia. Nurse Pract，2017，42（8）：8-11.

[3] Scaroni C， Zilio M， Foti M， Boscaro M. Glucose metabolism abnormalities in Cushing syndrome： from molecular basis to clinical management. Endocr Rev，2017，38（3）：189-219.

[4] Casagrande SS， Cowie CC， Malozowski S. Glucocorticoid use and its association with skeletal health among U.S. adults with diabetes. J Diabetes Complications，2017，31（2）：353-357.

[5] 中國垂體腺瘤協作組.中國庫欣病診治專家共識（2015）.中華醫學雜志，2016，96（11）：835-840.

[6] 中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）.中國實用內科雜志，2018，38（4）：292-344.

[7] 蔡懿婷，劉偉.2型糖尿病海馬損傷與HPA軸功能紊亂.國際內分泌代謝雜志，2009，29（6）：411-413.

[8] Cheung NW， Wong KYC， Kovoor P， McLean M. Stress hyperglycemia： a prospective study examining the relationship between glucose， cortisol and diabetes in myocardial infarction. J Diabetes Complications，2019，33（4）：329-334.