通塞脈片對糖尿病下肢動脈閉塞患者介入術后的影響

李偉浩?張韜?張學民?李偉?李清樂?焦洋?徐海林

【摘要】目的 探討通塞脈片在糖尿病下肢動脈閉塞患者接受下肢動脈介入術后的治療效果。方法 收集78例糖尿病下肢動脈閉塞嚴重肢體缺血患者的臨床資料，根據患者術后是否服用通塞脈片分為觀察組和對照組，對照組介入術后接受抗血小板藥物治療，觀察組在抗血小板藥物基礎上加用通塞脈片。比較2組臨床治療效果。結果 總體手術成功率94%，觀察組和對照組的手術成功率、補救性支架植入率、開通的膝下動脈支數比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。隨訪6個月時，觀察組2例（5%）患者分別死于心肌梗死和腦梗死，對照組1例（3%）患者死于心肌梗死。觀察組和對照組的總體保肢率分別為81%和67%，臨床癥狀驅動的靶血管再血管化率分別為17%和14%。2組患者總體保肢率、再血管化率和全因死亡率比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。觀察組患者小截肢率低于對照組（14% vs. 33%，P < 0.05）。對術前患者腎功能進行分層分析，腎功能正常患者中觀察組的小截肢發生率低于對照組（11% vs. 35%，P < 0.05）。結論 糖尿病下肢動脈閉塞患者接受下肢動脈介入手術效果確切，通塞脈片有助減少患者術后小截肢的風險。

【關鍵詞】通塞脈片;糖尿病;下肢動脈閉塞;介入術;截肢

Therapeutic effect of Tongsaimai tablets in diabetes mellitus patients with? lower extremity arterial occlusion after endovascular revascularization Li Weihao， Zhang Tao， Zhang Xuemin， Li Wei， Li Qingle， Jiao Yang， Xu Hailin. Department of Vascular Surgery， Peking University Peoples Hospital， Beijing 100044， China

Corresponding author， Xu Hailin， E-mail： hailinxu66@ qq. com

【Abstract】Objective To evaluate the therapeutic effect of Tongsaimai tablets in diabete mellitus patients with lower extremity arterial occlusion after endovascular revascularization. Methods Clinical data of 78 diabetes mellitus patients with severe extremity ischemia due to lower extremity arterial occlusion were retrospectively collected. All patients were divided into the control and observation groups according to whether they were administered with Tongsaimai tablets after surgery. In the control group， patients received anti-platelet drugs after intervention， and those in the observation group were given with Tongsaimai tablets on the basis of anti-platelet drugs. The clinical therapeutic effects were statistically compared between two groups. Results The overall surgical success rate was 94%. The surgical success rate， salvage stent implantation rate， and the number of recanalized inferior knee arteries did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）. At the follow-up at 6 months after surgery， two patients （5%） in the observation group died of myocardial infarction and cerebral infarction， and one patient （3%）in the control group died of myocardial infarction. The overall limb salvage rates in the observation and control groups were 81% and 67%， and the revascularization rates of target vessels driven by clinical symptoms were 17% and 14%. The overall limb salvage rate， revascularization rate and all-cause mortality did not significantly differ between two groups （all P > 0.05）. However， the rate of minor amputation in the observation group was significantly lower than that in the control group （14% vs. 33%， P < 0.05）. After stratified analysis of preoperative renal function， the rate of minor amputation in the? observation group was significantly lower compared with that in the control group for patients with normal renal function （11% vs. 35%， P < 0.05）. Conclusions Diabetes mellitus patients with lower extremity arterial occlusion can obtain clinical benefits after undergoing lower extremity arterial revascularization. Tongsaimai tablets can help to reduce the risk of minor amputation after surgery.

【Key words】Tongsaimai tablet;Diabetes mellitus;Lower extremity arterial occlusion;

Interventional therapy;Amputation

糖尿病足是糖尿病的嚴重慢性并發癥之一，可導致足部潰瘍、感染、缺血和截肢。據報道2019年美國非創傷性下肢截肢病例中，糖尿病足占了75%[1]。我國50歲以上糖尿病患者中，約20%患者合并下肢動脈閉塞[2]。糖尿病合并下肢動脈閉塞是糖尿病足發生缺血潰瘍的重要原因之一，但常規內科治療和傳統開放外科手術效果均不理想[3]。近年來，下肢動脈腔內介入手術逐漸成熟，其有效性和安全性得到越來越多的研究證據支持，成為大多下肢動脈閉塞患者的首選治療方式[4]。但介入術后血管內皮損傷，血小板激活，平滑肌細胞增殖、遷移，血管重構以及局部炎癥反應、各種細胞因子釋放等，會導致術后血管再狹窄，嚴重影響糖尿病足患者的保肢和功能康復[5]。既往研究表明，通塞脈片具有調節炎癥、增加斑塊穩定性、保護內皮細胞、參與血脂調節及抗凝血等作用[6]。本研究擬觀察糖尿病下肢動脈閉塞患者下肢動脈介入術后使用通塞脈片的治療效果，探討通塞脈片在提高保肢率、預防血管再狹窄的應用價值。

對象與方法

一、研究對象

收集2017年7月至2018年12月北京大學人民醫院血管外科收治的78例糖尿病合并下肢動脈閉塞患者的臨床資料。78例中，男52例、女26例，年齡（69±11）歲，入院時空腹血糖（10.8±2.5）mmol/L。病例納入標準：①符合WHO制定的糖尿病診斷標準，同時有慢性嚴重肢體缺血（CLI）的臨床癥狀，如靜息痛、小腿和足部破潰、感染等;②患者入院后血管超聲或CT血管造影（CTA）顯示不同水平節段性狹窄或阻塞病變;③踝肱指數（ABI）< 0.9;④有6個月以上的門診隨訪記錄[7]。排除下肢動脈廣泛閉塞病變不適合接受血管重建手術治療、急性缺血、2周內有嚴重出血事件、合并嚴重心肺功能不全無法接受手術的患者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署血運重建手術知情同意書并符合通塞脈片用藥適應證。根據患者術后是否服用通塞脈片分為2組，對照組患者介入術后接受抗血小板藥物治療，觀察組患者則在抗血小板藥物基礎上加用通塞脈片。

二、方 法

1. 術前內科治療

所有糖尿病下肢動脈病變患者入院后均行空腹血糖、GHbA1c、LDL-C、ABI、下肢動脈CTA檢查，接受控制血糖、血壓、血脂、抗血小板或抗凝、改善循環、抗感染等藥物治療。合并足部潰瘍傷口者術前以換藥為主，根據需要在下肢動脈介入術后接受手術清創和引流。當壞死不可避免、感染無法控制時，根據壞死范圍和功能評估選擇最低平面的截肢（趾）術。

2. 手術治療

根據CTA結果以及足部潰瘍部位制定手術方案。手術在局部麻醉下進行，對側或同側股動脈入路，全身肝素化后，開通病變側下肢髂動脈-股動脈-腘動脈-膝下動脈（脛前動脈/脛后動脈/腓動脈）。髂動脈和股腘動脈病變首先采取普通球囊擴張成形，或輔助使用藥物涂層球囊（AcoArt Orchid，先瑞達）、經皮血栓抽吸導管（Rotarex，Straub）或經皮斑塊切除導管（TurboHawk，EV3），對于球囊處理后殘余狹窄> 30%或存在血流限制性夾層形成的病變可采取補救性支架植入術。膝下動脈的處理：首先根據Angiosome理念確定靶血管，開通血管后僅采用直徑2.0 ～ 3.0 mm普通球囊擴張成形，建立直達足部的直接血流。手術成功定義為髂動脈和股腘動脈開通，并建立了至少1根有直接血流到達足部的膝下動脈。

3. 術后處理

所有患者術后常規接受雙聯抗血小板治療（阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d）至少6個月，6個月后改單藥抗血小板（阿司匹林100 mg/d）。觀察組患者加用通塞脈片每日3次，每次1.75 g（5片）。所有患者術后繼續個體化控制血糖、血壓、血脂方案，其中血糖控制目標GHbA1c≤8%;血壓控制目標 ≤130/80 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa）;血脂控制目標為LDL-C≤1.81 mmol/L[8]。

三、療效評價和隨訪

主要研究指標為6個月截肢和臨床癥狀驅動的靶血管再血管化（CD-TVR）。截肢分為大截肢和小截肢，大截肢指踝關節以上截肢，包括膝下截肢和膝上截肢;小截肢指踝關節以下的截肢，包括截趾、足中段截肢術等。CD-TVR指因靶血管再狹窄或閉塞引起足部缺血加重、潰瘍愈合不佳而需接受二次血管重建手術。次要研究指標為全因死亡率。

四、統計學處理

采用SPSS 26.0分析數據。計量資料中，滿足正態分布資料用表示，組間比較使用獨立樣本t檢驗;非正態分布資料用中位數（下四分位數，上四分位數）表示，組間比較使用非參數Mann-Whitney U檢驗。計數資料用頻數（率）表示，組間比較使用χ2檢驗，理論頻數< 5的格子較多者使用Fisher確切概率法。雙側檢驗P < 0.05為差異有統計學意義。

結果

一、觀察組與對照組糖尿病下肢動脈閉塞患者的基線資料比較

2組患者的性別構成、年齡、合并癥[高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。、糖尿病足潰瘍Wagner分級、空腹血糖、GHbA1c、LDL-C、ABI比較差異均無統計學意義（P均> 0.05）。觀察組術前血清肌酐低于對照組（P < 0.05），見表1。

二、觀察組與對照組糖尿病下肢動脈閉塞患者的手術結果比較

總體手術成功率94%（73/78），其中觀察組42例患者中手術成功40例（95%）、行補救性支架植入2例（5%）、開通膝下動脈1（1，2）支，對照組36例患者中手術成功33例（92%）、行補救性支架植入2例（6%）、開通膝下動脈1（1，2）支。2組的手術成功率（P = 0.657）、補救性支架植入率（P = 1.000）、開通的膝下動脈支數（Z = 0.874，P = 0.382）比較差異均無統計學意義。

三、觀察組與對照組糖尿病下肢動脈閉塞患者的術后隨訪結果比較

術后6個月時，觀察組2例（5%）患者分別死于心肌梗死和腦梗死，對照組1例（3%）患者死于心肌梗死。觀察組保肢率81%，其中2例患者需要經小腿大截肢（5%），6例小截肢（14%），CD-TVR率為17%;對照組保肢率為67%，均為小截肢（33%），CD-TVR率為14%。2組患者總體保肢率、大截肢率、CD-TVR和全因死亡率相近（P均> 0.05）。觀察組患者小截肢率低于對照組（P < 0.05），見表2。

四、術前腎功能校正后觀察組與對照組糖尿病下肢動脈閉塞患者的小截肢率分析

由于2組患者的基線血清肌酐比較差異有統計學意義（P < 0.05），故對術前腎功能情況進行校正，根據我院血清肌酐參考水平，以血清肌酐106 μmol/L（男性）和97 μmol/L（女性）為閾值，把患者分為正常腎功能和腎功能不全2層進行分層分析。對于腎功能正常的患者，觀察組27例中小截肢3例（11%），對照組23例中小截肢8例（35%），觀察組腎功能正?；颊叩男〗刂l生率低于對照組腎功能正?；颊撸é? = 4.056，P = 0.044）。對于腎功能不全患者，觀察組15例中小截肢3例（20%），對照組13例中小截肢4例（31%），2組比較差異無統計學意義（P = 0.671）。

討論

糖尿病足是糖尿病最嚴重的并發癥之一，也是和平時期非創傷性截肢最主要的原因，極大增加了社會的醫療負擔。研究顯示，2015年美國糖尿病患者截肢率高達462/100 000。按我國糖尿病患者總數估計1.29億計算，每年有高達60萬的糖尿病足患者面臨截肢風險[9]。因此，減少截肢發生對改善糖尿病足患者預后至關重要。下肢動脈介入術有助于增加糖尿病足患者足部血運，促進缺血潰瘍部位炎癥吸收和組織修復，但介入術后仍然面臨著缺血再灌注損傷、預防再狹窄等亟須解決的問題，需要術后合理的藥物治療提高保肢率。本研究顯示，通塞脈片聯合雙聯抗血小板治療，可以降低糖尿病足尤其是腎功能正常的CLI患者下肢介入術后小截肢率，但對下肢介入術后CD-TVR未見明顯影響。

通塞脈片是一種中藥復方制劑，主要成分包括黃芪、黨參、當歸、石斛、金銀花、玄參、牛膝和甘草8味藥材，中醫理論認為可以培補氣血、養陰清熱、活血化淤、通經活絡，適用于血栓閉塞性脈管炎的毒熱證[10]。研究顯示，其對血栓閉塞性脈管炎療效良好，臨床治愈和顯效率達93%，總有效率為97%[11]。本研究觀察通塞脈片用于慢性CLI的合并糖尿病及下肢動脈閉塞而需要接受手術的患者。這部分CLI患者由于術前缺血程度重，在介入術后往往面臨缺血再灌注的打擊，不利于癥狀改善和創面愈合，使用通塞脈片有益氣活血、減輕組織水腫、促進創面愈合的作用。

本研究提示，通塞脈片用于糖尿病足下肢動脈介入術后患者，可以促進足部潰瘍傷口愈合，降低術后小截肢的發生。其可能的作用機制包括：①改善組織微循環灌注。研究發現西醫常規治療聯合通塞脈片治療糖尿病合并腦梗死患者，可以降低全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平以及紅細胞聚集指數，對腦梗死的顯效率達62.2%[12]。通塞脈片也有助于在常規控制血糖基礎上改善糖尿病視網膜病變，減少眼底微血管瘤、出血點、硬性滲出和棉絨斑病變數量[13]。②調節炎癥、減少炎癥因子釋放。早期研究在大鼠動脈粥樣硬化模型中發現，通塞脈片可以抑制基質金屬蛋白酶-2、基質金屬蛋白酶-9的表達，減緩細胞外基質降解，限制炎癥擴散[11， 14-15]。③通塞脈片可以保護內皮細胞功能，增加足部血供。楊雨微等[16]在大鼠動脈粥樣硬化模型中發現，通塞脈片可以減少外周血循環內皮細胞數量，降低血管緊張素Ⅱ水平。血管緊張素Ⅱ水平降低有助減少小血管痙攣、維持足部微循環開放。④促進糖尿病足創面愈合。郭靜等[17]在大鼠模型中發現，通塞脈片可以通過調節糖脂代謝、減輕胰島素抵抗、改善血液流變性，促進2型糖尿病足模型大鼠創面潰瘍愈合。⑤治療糖尿病周圍神經病變。劉梅等[18]研究發現，通塞脈片聯合易帕司他治療糖尿病周圍神經病變的臨床療效顯著，優于易帕司他單藥治療，總有效率達87.1%，治療后神經傳遞速度明顯增加。

本研究基于78例糖尿病足介入手術治療患者的臨床資料，結果顯示下肢動脈介入手術后使用通塞脈片聯合標準藥物治療獲得較高的保肢率。糖尿病足的治療是綜合治療，外科改善血運手術、傷口創面處理以及術后聯合用藥缺一不可。術后用藥中，針對合并癥尤其是血糖的控制尤為重要，抗血小板治療是血管腔內治療術后保持通暢的重要手段。本研究提示通塞脈片用于糖尿病足下肢動脈介入術后治療，可以起到避免小截肢的作用。但由于研究僅基于單中心回顧性研究數據，樣本量較少，研究結果可能存在選擇偏倚;且隨訪時間較短，觀察指標較少，其遠期效果尚不明確。因此，尚需要更大樣本量、更長隨訪時間的多中心前瞻性臨床研究評價通塞脈片在糖尿病下肢動脈閉塞中的應用價值。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-08-26）

（本文編輯：林燕薇）