聯(lián)合腦血運(yùn)重建治療老年煙霧病患者的臨床研究

梁 浩 趙黎明 孫玉學(xué) 婁 岳 張 韶 劉 陽 高 濤 郭高超 栗超躍△

1）河南大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州450003 2）河南省人民醫(yī)院，河南 鄭州450003

煙霧病是一種慢性進(jìn)展性腦血管疾病，主要以雙側(cè)或單側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈（internal carotid artery，ICA）末端和（或）大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）和（或）大腦前動(dòng)脈（anterior cerebral artery，ACA）慢性進(jìn)展性狹窄或閉塞，從而導(dǎo)致顱內(nèi)前循環(huán)產(chǎn)生局部缺血，顱內(nèi)繼發(fā)性出現(xiàn)側(cè)支循環(huán)開放，顱底代償性產(chǎn)生脆弱異常血管網(wǎng)［1］。1969年SUZUKI等［2］率先對(duì)這種顱底異常血管網(wǎng)疾病進(jìn)行了定義，并將這種疾病命名為“moyamoya disease”。“moyamoya”在日語中的含義為香煙升騰起的煙霧，形象的描述了這種顱底異常血管網(wǎng)在影像學(xué)上的表現(xiàn)，由此開啟了煙霧病診療的大門，其病理學(xué)特征主要為雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端和（或）臨近血管的內(nèi)膜局部呈纖維細(xì)胞性增厚，內(nèi)彈性膜破壞；管腔慢性進(jìn)行性狹窄，進(jìn)而導(dǎo)致腦基底部大量異常血管網(wǎng)代償性的生成，隨著雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端的緩慢閉塞，起源于頸內(nèi)動(dòng)脈的腦底煙霧狀血管逐漸消失，整個(gè)大腦轉(zhuǎn)化為頸外動(dòng)脈系統(tǒng)和椎基底動(dòng)脈系統(tǒng)供血［3］。首先，絕大多數(shù)煙霧病患者擁有豐富的顱內(nèi)外血管代償網(wǎng)絡(luò)。除煙霧病的特征性顱底異常血管網(wǎng)外，亦有可能存在軟腦膜側(cè)支、Willis環(huán)（前交通動(dòng)脈、后交通動(dòng)脈）和頸外代償系統(tǒng)（腦膜中動(dòng)脈、顳淺動(dòng)脈）等豐富的代償血管網(wǎng)［4-6］。由于煙霧病多高發(fā)于兒童和成人，因此針對(duì)此兩類患者的治療方式和臨床預(yù)后多有報(bào)道［7-10］，對(duì)于老年煙霧病患者報(bào)道較少，尤其應(yīng)用聯(lián)合腦血運(yùn)重建術(shù)治療老年煙霧病未見報(bào)道。隨著全球老齡化形勢(shì)加劇，老年煙霧病患者檢出率呈逐年增高態(tài)勢(shì)［11］，探究老年煙霧病的治療具有十分重要的臨床價(jià)值。本研究通過單中心臨床診療經(jīng)驗(yàn)，分析聯(lián)合腦血運(yùn)重建手術(shù)對(duì)老年煙霧病患者的臨床效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析河南省人民醫(yī)院煙霧病診療中心2017-01—2019-12 收治的老年煙霧病患者共52 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡＞60 歲，性別不限；（2）應(yīng)用數(shù)字減影腦血管造影（digital subtraction angiography，DSA）檢查確診為煙霧病；（3）未在外院行任何治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）因自身免疫性疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等其他基礎(chǔ)疾病所引起的煙霧病患者；（2）伴顱內(nèi)腫瘤、腦血管畸形等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者；（3）臨床資料不完善患者。所有煙霧病患者的診斷均由兩名神經(jīng)外科醫(yī)師分別進(jìn)行診斷，對(duì)存在爭議的患者予以排除。本次研究為回顧性分析，其中不涉及倫理學(xué)問題，所有納入患者由本人或其法定授權(quán)委托人簽署知情同意書。

所有患者入院后均行DSA和磁共振腦灌注成像（perfusion weighted imaging，PWI）檢查，臨床醫(yī)師通過對(duì)患者腦血管解剖結(jié)構(gòu)和腦血流灌注情況進(jìn)行評(píng)估，確認(rèn)患者臨床診斷。對(duì)于無癥狀且側(cè)支循環(huán)豐富，腦灌注成像無明顯缺血灶患者，結(jié)合患者及家人自身意愿選擇藥物保守治療；對(duì)于已出現(xiàn)出血性或缺血性腦卒中患者，結(jié)合影像學(xué)檢查和臨床癥狀，首選對(duì)出現(xiàn)臨床癥狀側(cè)行聯(lián)合腦血運(yùn)重建。缺血性腦卒中患者術(shù)后6個(gè)月行對(duì)側(cè)聯(lián)合腦血運(yùn)重建手術(shù)，出血性腦卒中患者術(shù)后病情穩(wěn)定后盡早行對(duì)側(cè)手術(shù)。

52例患者中男20例（38.46%），女32例（61.54%），男女比例為1∶1.6；年齡60～73 歲，平均64.67 歲。2組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），所有患者來源地均為河南省內(nèi)（表1）。缺血型患者42例（80.77%），其中腦梗死33 例（63.46%），一過性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）9例（17.31%）；出血型患者10 例（19.23%），其中腦室出血6 例（11.53%），彌散性蛛網(wǎng)膜下腔出血2 例（3.85%），基底節(jié)出血破入腦室2例（3.85%）；合并高血壓患者30例（57.69%），糖尿病6 例（11.54%），冠心病8 例（15.4%），部分患者合并兩種或兩種以上疾病；家族遺傳史中6 例患者家族中存在已確診為煙霧病病例。52例患者中單側(cè)煙霧病19例（36.53%），雙側(cè)煙霧病33例（63.47%），共85個(gè)大腦半球DSA檢查出現(xiàn)煙霧病特征性病變。根據(jù)患者治療方式分為聯(lián)合腦血運(yùn)重建組和保守治療組，2組一般情況和臨床特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

1.2 治療方式 截止2019-12共39例患者進(jìn)行了聯(lián)合腦血運(yùn)重建手術(shù)治療，共行手術(shù)61次，5例雙側(cè)煙霧病患者在第1次術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重腦卒中事件，未行對(duì)側(cè)手術(shù)治療。13 例患者自診斷煙霧病，未進(jìn)行任何手術(shù)治療，僅進(jìn)行內(nèi)科常規(guī)保守治療，2 例患者已死亡。

聯(lián)合腦血運(yùn)重建是指同時(shí)實(shí)施顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)脈吻合術(shù)和腦-硬腦膜-顳肌貼敷術(shù)（encepho-duro-myo-synangiosis，EDMS）手術(shù)。全身麻醉后，依據(jù)患者個(gè)體情況控制血壓和二氧化碳分壓，仔細(xì)分離顳肌和顳淺動(dòng)脈，小心剪開硬腦膜進(jìn)入顱腔后，術(shù)中應(yīng)用OPMI PENTERO 900顯微鏡（ZEISS）進(jìn)行熒光造影試驗(yàn)，了解腦表面大腦中動(dòng)脈遠(yuǎn)端血管血流情況，選取合適血管。將受體血管與顳淺動(dòng)脈分支應(yīng)用罌粟堿溶液進(jìn)行包裹浸泡，以預(yù)防血管痙攣的發(fā)生，后應(yīng)用臨時(shí)動(dòng)脈瘤夾夾閉受體血管兩側(cè)供血以及顳淺動(dòng)脈分支近心端，仔細(xì)剪開受體血管和顳淺動(dòng)脈分支遠(yuǎn)心端，進(jìn)行端-側(cè)吻合搭橋，搭橋完畢后繼續(xù)應(yīng)用術(shù)中血管熒光造影，檢查重建血管通暢情況和流量分析。然后將分離完整的顳肌直接貼敷于患者腦表面，并將硬腦膜翻轉(zhuǎn)貼于腦表面，完成聯(lián)合腦血運(yùn)重建手術(shù)（圖1）。

1.3 臨床評(píng)價(jià) 所有入組的老年煙霧病患者均于出院后6個(gè)月、18個(gè)月返院復(fù)診，通過DSA和PWI檢查評(píng)估患者顱內(nèi)血管生長情況和腦灌注改善情況。定期通過電話隨訪評(píng)估患者術(shù)后mRS 評(píng)分改變水平。術(shù)后評(píng)估患者顱內(nèi)血管生長情況，新生血管床占本側(cè)MCA＜1/3 評(píng)1 分；1/3～2/3 評(píng)2 分；＞2/3 評(píng)3 分［12］。mRS 評(píng)分僅顯示患者入院第1 次和最后一次臨床隨訪結(jié)果。對(duì)第1次入院評(píng)分差值與最后一次mRS評(píng)分≥1分患者評(píng)為改善，mRS評(píng)分差值=0評(píng)為無明顯變化，mRS評(píng)分差值≤ 1評(píng)為惡化。

表1 52例老年煙霧病患者術(shù)前臨床特征Table 1 preoperative clinical characteristics of 52 elderly patients with moyamoya disease

圖1 A：仔細(xì)將顳肌與頭皮進(jìn)行分隔，并游離顳淺動(dòng)脈；B：去除骨瓣；C：術(shù)前行熒光造影試驗(yàn)了解術(shù)區(qū)腦血流情況；D：懸吊術(shù)區(qū)硬腦膜；E：剪開硬腦膜，并將其翻轉(zhuǎn)于腦表面；F：術(shù)后行熒光造影試驗(yàn)了解吻合血管通暢性和腦血流流量Figure 1 A：Carefully separate the temporal muscle from the scalp and dissociate the superficial temporal artery； B：Removal of bone flap； C：Fluorescein angiography test was performed before operation to understand the cerebral blood flow in the operative area； D：Dura mater of suspension area； E：Cut the dura mater and turn it over the surface of the brain； F：Postoperative fluorescein angiography test was performed to understand the patency of anastomosed vessels and cerebral blood flow

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0 對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料且符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，2 組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)和百分比表示，2 組間比較采用卡方檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用Mann-Whitney 秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均得到長期隨訪，2例患者因隨訪期間死亡而停止隨訪。52例老年煙霧病患者入院第1次mRS 評(píng)分（2.06±0.77）分，最后一次評(píng)分（1.67±1.57）分，mRS評(píng)分有改善者34例（65.38%），無明顯變化6例（11.54%），惡化12例（23.08%）（圖2～3）。聯(lián)合腦血運(yùn)重建組術(shù)后DSA 隨訪34 例（56 側(cè)大腦半球），DSA 新生血管評(píng)分，3 分22 側(cè)（39.29%），2 分25 側(cè)（44.64%），1 分9 側(cè)（16.07%）（圖4）。聯(lián)合腦血運(yùn)重建組和保守治療組在長期隨訪中臨床結(jié)局差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），聯(lián)合腦血運(yùn)重建組患者臨床結(jié)局總體優(yōu)于保守治療組（表2）。

3 討論

煙霧病是一種慢性進(jìn)展性腦血管疾病，根據(jù)目前流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，好發(fā)年齡主要為兒童和成人，老年煙霧病患者占10%左右［13-14］。

本研究納入52 例老年煙霧病患者，年齡60～73歲，其中接受聯(lián)合腦血運(yùn)重建的最高年齡為73 歲。ZHAO等［15］在2018年報(bào)道的單中心老年煙霧病男女性別比例為女性略多于男性，基本趨同于1∶1。而本次研究中52例老年煙霧病患者中，男20例，女32例，男女比例為1∶1.6。因此，在老年煙霧病人群中女性可能表現(xiàn)出了更高的發(fā)病率，但納入患者均來自于河南省內(nèi)，可能會(huì)對(duì)男女患者比例造成一定的選擇偏倚。

表2 52例煙霧病患者長期隨訪結(jié)果Table 2 Long-term follow-up results of 52 patients with moyamoya disease

圖2 52例老年煙霧病患者第1次入院mRS評(píng)分Figure 2 mRS score of 52 elderly patients with moyamoya disease admitted to hospital for the first time

圖3 52例老年煙霧病患者最后一次隨訪mRS評(píng)分Figure 3 mRS score of 52 elderly patients with moyamoya disease for the last follow-up

圖4 患者 女，65歲，第1次入院mRS評(píng)分2分。A：術(shù)前PWI示右側(cè)額葉、頂葉、顳葉TTP及MTT值較對(duì)側(cè)延長，雙側(cè)大腦半球rCBV及rCBF基本對(duì)稱；B～C：術(shù)前DSA示雙側(cè)大腦中動(dòng)脈M1段閉塞，先行右側(cè)聯(lián)合腦血運(yùn)重建術(shù)，6個(gè)月后行對(duì)側(cè)手術(shù)，術(shù)后最后一次隨訪mRS評(píng)分0分；D：第2次手術(shù)后6個(gè)月復(fù)查PWI顯示雙側(cè)大腦灌注未見明顯異常；E～F：第2次手術(shù)后6個(gè)月復(fù)查術(shù)后DSA新生血管評(píng)分，雙側(cè)均為2分，新生血管良好Figure 4 A 65-year-old female had a mRS score of 2 on her first admission. A：Preoperative PWI showed that the TTP and MTT values of the right frontal lobe，parietal lobe and temporal lobe were longer than those of the contralateral side，the rCBV and rCBF of bilateral cerebral hemispheres were basically symmetrical；B-C：Preoperative DSA showed that the M1 segment of bilateral middle cerebral artery was occluded，the right side combined with cerebral revascularization was performed first，and the contralateral operation was performed 6 months later，the mRS score of the last follow-up was 0；D：Six months after the second operation，PWI showed that there was no obvious abnormality in bilateral cerebral perfusion；E-F：Six months after the second operation，the DSA neovascularization score was 2 on both sides，and the neovascularization was good

根據(jù)臨床表現(xiàn)可將患者分為缺血型和出血型，在以往針對(duì)東亞人群的研究中，出血型煙霧病患者更為常見［16］。而對(duì)于國內(nèi)煙霧病的臨床表現(xiàn)，ZHAO等［15］報(bào)道國內(nèi)人群中以缺血型表現(xiàn)為主，TIA是最常見的臨床表現(xiàn)，占48.13%。在老年煙霧病患者中，腦梗死患者更為多見，占63.4%；其次為出血型患者，占19.2%；最后為TIA 患者，占17.3%。因此，在老年煙霧病患者人群中以腦梗死為臨床表現(xiàn)患者更為多見。研究表明，成人煙霧病患者中位分期為Ⅲ期［17］，而本研究針對(duì)85 個(gè)病變大腦半球進(jìn)行了分期，其中位分期為Ⅳ期，占48.2%。Ⅳ期的DSA表現(xiàn)為顱內(nèi)代償血管開始減少，同時(shí)顱外的側(cè)支循環(huán)開始出現(xiàn)［2］。合并高血壓患者占57.7%，這些特征性表現(xiàn)造成在老年煙霧病患者人群中更多以腦梗死為首發(fā)臨床表現(xiàn)。因此，52 例老年煙霧病患者第1 次入院mRS 評(píng)分為（2.06±0.77）分，其中44 例mRS 評(píng)分≥2 分，其生活質(zhì)量已受到不同程度影響，提示針對(duì)老年人群應(yīng)行定期腦血管影像學(xué)檢查，以期早期發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病變。

針對(duì)煙霧病患者的治療方法，目前保守治療方法有抗血小板和應(yīng)用血管擴(kuò)張藥物治療［18-20］。對(duì)于側(cè)支循環(huán)豐富、腦灌注無明顯缺血表現(xiàn)的患者，可以采用內(nèi)科保守治療，但患者再次卒中的風(fēng)險(xiǎn)較高，需定期復(fù)查，多數(shù)可出現(xiàn)病情加重，仍需后期行腦血流重建手術(shù)改善患者顱內(nèi)血液供應(yīng)［21］。對(duì)于煙霧病患者，目前仍主張?jiān)缙谑中g(shù)干預(yù)［22］。主要外科手術(shù)方法有直接腦血運(yùn)重建、間接腦血運(yùn)重建和聯(lián)合腦血運(yùn)重建［23-27］。對(duì)于腦血流重建手術(shù)對(duì)患者臨床癥狀的改善情況以及選取何種有效的腦血流重建術(shù)式仍有爭議［28-29］。在我中心的老年煙霧病患者中，采取聯(lián)合腦血運(yùn)重建術(shù)式改善患者顱內(nèi)缺血情況，即采用“顳淺動(dòng)脈-大腦中動(dòng)吻合術(shù)+腦-顳肌-硬腦膜融合術(shù)”治療。一方面，應(yīng)用直接腦血流重建術(shù)式在短期內(nèi)即可明顯改善患者癥狀；另一方面，通過間接腦血流重建術(shù)式改善患者遠(yuǎn)期新生血管生長供應(yīng)。本組52 例患者中39 例采取聯(lián)合腦血運(yùn)重建術(shù)式改善顱內(nèi)供血，61次手術(shù)中，除5例患者因新發(fā)卒中事件而未行后期DSA檢查外，共56側(cè)大腦半球在術(shù)后得到長期DSA 隨訪，47 側(cè)大腦半球的新生血管評(píng)分≥2分，占83.93%。聯(lián)合腦血運(yùn)重建手術(shù)在改善患者遠(yuǎn)期顱內(nèi)血運(yùn)中具有較好作用。

通過對(duì)患者的遠(yuǎn)期隨訪，聯(lián)合腦血運(yùn)重建組中33 例患者mRS 評(píng)分有改善，1 例無改善，5 例較前惡化，均為雙側(cè)煙霧病患者，在第1 次手術(shù)后出現(xiàn)新發(fā)卒中事件。其新發(fā)卒中事件發(fā)生可能因老年患者顱內(nèi)長期缺血而導(dǎo)致毛細(xì)血管密度降低，同時(shí)血管質(zhì)量逐漸降低，新生血流供應(yīng)后，顱內(nèi)血管無法耐受和顱內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的改變［30］。對(duì)于老年煙霧病患者，術(shù)后更加精準(zhǔn)的血壓和容量負(fù)荷管理是極為重要的［31］。而保守治療組中僅1例患者有所改善，5例無明顯變化，7 例較前惡化。7 例患者中2 例因多次新發(fā)卒中事件而導(dǎo)致死亡。聯(lián)合腦血運(yùn)重建手術(shù)在對(duì)老年煙霧病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后方面具有積極的影響。

本文亦有一些不足之處。首先，鑒于其回顧性分析設(shè)計(jì)，在患者的分組過程中，根據(jù)患者第一次入院時(shí)的影像學(xué)檢查和臨床癥狀體征，同時(shí)結(jié)合患者及家屬意愿進(jìn)行相應(yīng)的診療措施，從而可能導(dǎo)致選擇上的偏倚，對(duì)結(jié)果可能會(huì)有影響。未來需要更大樣本量、前瞻性的隊(duì)列研究試驗(yàn)證明本次研究結(jié)果的可靠性。

聯(lián)合腦血運(yùn)重建手術(shù)對(duì)老年煙霧病患者遠(yuǎn)期預(yù)后具有良好的作用，對(duì)改善患者臨床癥狀和生活質(zhì)量有所幫助，但同時(shí)亦應(yīng)對(duì)此類患者多加重視，更加精確的圍手術(shù)期管理可能會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生更好的作用。