腦出血患者血清肝細胞生長因子 神經生長因子水平與神經功能缺損的相關性

魏 丹 朱巖巖 楊玉峰 李建波 李國平

1）濮陽市安陽地區醫院，河南 濮陽450000 2）新鄉醫學院第一附屬醫院，河南 新鄉453100

腦出血表現為腦實質內出血破裂，病因較復雜，與腦動脈硬化、高血壓、腦梗死等有關，可對患者神經功能造成不同程度損傷［1］。隨著神經缺損程度的加重，逐漸增加患者的致殘及致死風險，并可遺留失語、偏癱多種后遺癥，影響其日常生活活動能力，加重家庭負擔［2］。目前，臨床主要通過及時顱內降壓及清除血腫治療，以減輕腦出血患者的神經功能障礙，降低預后風險［3］。但腦部神經功能損傷部分不可逆，經相關治療后，患者仍存在不同程度的神經功能缺損［4］。分析腦出血發病過程中神經功能缺損的相關因素，對進一步降低患者預后風險具有重要意義。研究指出肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）是特異性血管新生因子，具有促進血管平滑肌細胞遷移、抑制內皮細胞凋亡的功能，與腦出血病理損傷和修復關系密切［5］。提示HGF與神經功能可能存在一定聯系。神經生長因子（nerve growth factor，NGF）是神經營養因子之一，具有促進損傷神經自我保護與修復的作用，也與神經功能缺損程度有一定聯系［6-7］。本研究觀察腦出血患者入院時的血清HGF、NGF水平，旨在分析二者與神經功能缺損的相關性，以期指導未來對腦出血患者的神經功能缺損評估與干預。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取濮陽市安陽地區醫院2018-01—2020-01收治的237例腦出血患者，男142例，女95例；年齡51～69（58.41±4.89）歲；出血位置：丘腦29例，基底節區42例，腦葉41例，小腦47例，腦干37例，腦室41例；入院時顱內血腫量28～71（49.16±8.41）mL；發病至入院時間2～8（5.74±0.83）h。本研究經濮陽市安陽地區醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標準 （1）納入標準：①符合《中國腦出血診治指南（2014）》中有關原發性腦出血的診斷標準；②均為初次發病；③均于入院后12 h內行顱內血腫清除術或側腦室引流術等術式治療；④均為單部位出血患者；⑤患者預計生存時間≥72 h。（2）排除標準：①合并頭部外傷；②合并凝血功能異常；③合并顱內腫瘤；④合并精神疾病；⑤既往有顱腦手術史；⑥合并腦梗死而致腦出血患者。

1.3 方法

1.3.1 入院時HGF 及NGF 水平檢測：于入院時抽取患者空腹靜脈血3 mL，以3 000 r/min 離心10 min，取血清，應用美國R&D 公司酶聯免疫吸附試驗試劑盒及配套試劑檢測HGF及NGF 水平，檢測方法為酶聯免疫吸附試驗，檢測操作嚴格按照試劑盒說明書進行。1.3.2 神經功能缺損程度：入院時采用美國國立衛生研究院腦卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）［8］評估患者神經功能缺損程度，總分0～42分，＜21分判定為神經功能缺損輕中度，21～42分判定為神經功能缺損重度。

1.4 統計學方法 采用SPSS24.0 軟件處理數據，計量資料均經Shapiro-Wilk正態性檢驗，符合正態分布以均數±標準差（±s）表示，組間采用獨立樣本t 檢驗；采用Logistic回歸分析檢驗腦出血患者血清HGF及NGF 水平對神經功能缺損的影響；繪制受試者工作曲線（receiver operating characteristic curve，ROC），得到曲線下面積（area under curve，AUC），檢驗腦出血患者血清HGF 及NGF 水平對神經功能缺損程度的預測價值，AUC 值＞0.9 表示預測性能高，0.71～0.90表示有一定的預測性能，0.5～0.7表示預測性能較差；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 神經功能缺損情況 237 例腦出血患者，入院時輕中度神經功能缺損215 例（90.72%），重度22 例（9.28%）。

2.2 不同程度神經功能缺損腦出血患者臨床資料比較 重度神經功能缺損患者入院時血清HGF及NGF水平均高于輕中度患者，差異有統計學意義（P＜0.05）；2 組其他基線資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.3 血清HGF和NGF水平對腦出血患者神經功能缺損影響的單因素分析 將腦出血患者入院時血清HGF和NGF水平作為協變量，將神經功能缺損重度的發生情況作為因變量（1=神經功能缺損重度，0=神經功能缺損輕中度），經單項Logistic回歸分析顯示，腦出血患者入院時血清HGF和NGF水平過表達是神經功能缺損程度的影響因素（OR＞1，P＜0.05）。見表2。

2.4 血清HGF和NGF水平對腦出血患者神經功能缺損影響的多因素分析 將腦出血患者各項資料作為協變量，將神經功能缺損程度作為因變量（1=神經功能缺損重度，0=神經功能缺損輕中度），建立多元Logistic回歸模型，結果顯示在校正腦出血患者性別、年齡、出血位置等基線資料影響后，入院時血清HGF及NGF 水平仍是神經功能缺損程度的影響因素（OR＞1，P＜0.05）。見表3。

表1 不同程度神經功能缺損腦出血患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data of patients with cerebral hemorrhage with different degrees of neurological deficit

表2 血清HGF和NGF水平對腦出血患者神經功能缺損影響的單因素分析Table 2 Single factor analysis of the influence of serum HGF and NGF levels on neurological deficits in patients with cerebral hemorrhage

表3 血清HGF和NGF水平對腦出血患者神經功能缺損影響的多因素分析Table 3 Multi-factor analysis of the influence of serum HGF and NGF levels on neurological deficits in patients with cerebral hemorrhage

2.5 腦出血患者入院時血清HGF、NGF水平預測神經功能缺損 重度風險的ROC曲線（圖1）發現，入院時血清HGF、NGF 水平單項預測及聯合預測神經功能缺損重度發生風險的AUC 分別為0.833、0.813、0.854，均＞0.80，有一定預測性能，cut-off 值分別取253.270 pg/mL、14.235 μg/mL 時可以獲得最佳預測效能，各檢驗變量對應的最佳閾值、特異度、靈敏度等相關參數見表4。

表4 腦出血患者入院時血清HGF、NGF水平預測神經功能缺損重度風險的ROC檢驗結果Table 4 ROC test results of serum HGF and NGF levels in patients with cerebral hemorrhage on admission to predict the severe risk of neurological deficit

圖1 腦出血患者入院時血清HGF、NGF 水平預測神經功能缺損重度風險的ROC曲線圖Figure 1 The ROC curve of serum HGF and NGF levels in patients with cerebral hemorrhage on admission to predict the severe risk of neurological deficit

3 討論

腦出血患者在發病后數分鐘內即可出現面部及肢體麻木、嘔吐、頭痛等典型癥狀［9-10］。多數患者經相關治療后，院內病死率降低，但部分患者預后仍不理想，可遺留多種后遺癥，導致患者語言、運動、進食等能力下降，甚至喪失基礎的生活活動能力，加重照顧者負擔，增加預后風險［11-12］。

研究［13-14］指出，腦出血患者預后風險主要與患者神經功能缺損程度有關，神經功能缺損越重，其預后風險越高，應引起重視。本研究顯示，237 例腦出血患者中，神經功能缺損輕中度患者占比90.72%，重度患者占比9.28%，提示腦出血患者神經功能缺損程度進一步加重風險較高，進而造成多個神經組織相關功能缺損或喪失，影響患者日常生活自理能力。為尋求預防神經功能缺損進一步發展的有效措施，對神經功能缺損重度的發生因素進行探討尤為必要。

研究［15-16］認為，腦出血患者神經功能缺損可能與顱內血腫壓迫神經阻滯、顱內高壓造成腦組織移位等多種因素有關。提示血腫量和顱內高壓可在一定程度上反饋患者神經功能缺損風險。但發病過程中血腫量和顱內壓處于動態變化過程，且腦出血患者均合并不同程度的顱內血腫及顱內壓升高，難以通過血腫量及顱內壓預測患者神經功能缺損程度［17］。考慮到腦出血患者神經功能損傷過程中，體內部分血清細胞因子水平出現相應變化，故選取相關血清細胞因子作為神經功能損傷的預測因子。NGF是神經營養因子，在腦組織中廣泛存在，在中樞神經系統基底前腦膽堿能神經元的發育及分化、神經元細胞及前體細胞的有絲分裂等多種過程中均發揮重要作用［18］。HGF 是血管生長因子，在血管內皮細胞的抗凋亡和促有絲分裂中均發揮著重要作用，并可促進血管損傷后內皮的修復和新生內膜的形成，改善毛細血管密度，誘導新生血管形成［19］。因腦出血后神經損傷與神經營養及血管內皮損傷等有關，故推測上述血清因子可能參與了腦出血患者的神經功能缺損進程。

本研究顯示，神經功能缺損重度患者入院時血清HGF 及NGF 水平均高于神經功能缺損輕中度患者，初步分析原因：在腦出血發病過程中，NGF 參與神經組織損傷與修復過程，可維持交感神經及神經嵴相關感覺神經細胞存活，促使上述細胞分化、成熟及發揮功能，對損傷神經再生和功能恢復有重要意義，此時機體代償性分泌NGF［20-21］；而在動物試驗中也證實了NGF對創傷性腦損傷的治療效果［22］。隨著神經缺損程度加重，血清NGF 水平表達升高。在腦出血發病過程中，腦血管存在不同程度損傷，可導致局部血管緊張素濃度升高，影響HGF 的自分泌及旁分泌，血管壁HGF的產生受到抑制，為滿足腦部血管修復需求，肝、腎、肺等組織器官可代償性分泌HGF，從而造成血清HGF 濃度升高［23］。此外，HGF 還具有神經保護功能，可促進星形細胞及小膠質細胞產生影響因子，發揮保護神經細胞的作用，并可通過作用于N-甲基-D-氨基天冬氨酸受體，拮抗腦缺血過程中細胞外增加的興奮性氨基酸產生的細胞毒性，進一步減輕細胞損傷［24］。而血清HGF 水平越高，可反饋血管及神經細胞修復需求越大，血管及神經缺損程度越嚴重。

由上述結果與機制推測血清HGF 及NGF 水平可能與神經功能缺損有聯系，且在本研究單項Logistic 回歸分析及多元模型分析中被證實，提示血清HGF和NGF水平過表達可能導致腦出血患者神經功能缺損進一步發展［25-26］。進一步繪制ROC 曲線發現，入院時血清HGF、NGF水平單項及聯合預測神經功能缺損重度的AUC均＞0.80，有一定預測效能，且聯合應用的價值最好，提示臨床可根據預測結果對腦出血患者實施神經保護治療，以預防神經缺損進展［27-28］。但本研究未能全面納入患者病情相關資料，結論尚有一定局限性，還應在未來增加研究指標，進一步證實血清HGF 及NGF 水平對腦出血患者神經功能缺損程度的預測價值，以指導合理治療方案的展開。

腦出血患者血清HGF、NGF 水平與神經功能缺損程度密切相關，入院時血清HGF、NGF過表達是神經功能缺損進一步加重的危險因素，可將患者入院時血清HGF、NGF 水平作為神經功能缺損程度的有效預測因子，并指導制定合理的治療方案。