基于增強CT影像組學模型術前預測胰腺神經內分泌腫瘤病理分級

夏 婷，王明亮，易宗鍵，董夢藝，黃 佳，梁長虹，劉再毅*

[1.華南理工大學醫學院，4.生物醫學科學與工程學院，廣東 廣州 510006；2.廣東省人民醫院(廣東省醫學科學院)放射科，廣東 廣州 510080；3.復旦大學附屬中山醫院放射科，上海 200032]

胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors， PNET)是起源于導管上皮內多能干細胞的罕見腫瘤[1]，其中病理分級為G2/3級者復發轉移風險大，術中需擴大切除范圍[1-2]，故術前準確病理分級對制定手術方案具有重要意義。超聲內鏡引導下細針穿刺活檢(endoscopic ultrasound guided fine needle aspiration biopsy， EUS-FNA)、CT及MRI均可于術前評估PNET病理分級，但存在有創及難以反映腫瘤異質性等問題，且定性評估主觀性較強[3-5]。影像組學可無創、定量挖掘圖像中蘊含的生物信息，全面反映腫瘤異質性，已廣泛用于診斷各類腫瘤、預測預后和評估療效[6-7]。本研究觀察CT影像組學模型術前預測PNET病理分級(G1和G2/3級)的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2009年7月—2020年8月145例于復旦大學附屬中山醫院(A中心)及廣東省人民醫院(B中心)經術后病理證實的PNET患者，男77例，女68例，年齡10～78歲，平均(51.8±14.4)歲；根據來源分為訓練組91例(A中心)、驗證組54例(B中心)；納入標準：PNET經術后病理證實，術前接受動態CT增強掃描，且圖像質量佳。排除標準：①術前接受相關治療；②復發病灶。參照2010年WHO分類標準[8]，以光鏡下核分裂象<2個/2 mm2和(或)Ki-67≤2%為G1，核分裂象2～20個/2 mm2和(或)2%20個/2 mm2和(或)Ki-67>20%為G3；以G1級定義為低級別腫瘤，G2和G3級為高級別腫瘤。根據病理分級，訓練組分為低級別亞組34例及高級別亞組57例，驗證組分為低級別亞組28例及高級別亞組26例。檢查前患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Philips Ingenuity 64-slice CT、256-slice Brilliance iCT、GE 64-slice LightSpeed VCT、Seimens Somatom Definition AS 128-slice CT、Toshiba Aquilion ONE CT、UCT 520及UCT 760 CT儀，囑患者仰臥，由3名具有5年以上工作經驗的放射科技師行腹部軸位CT平掃，參數：管電壓120 kV，管電流130～150 mAs，FOV 360×360 mm，矩陣512×512，重建層厚1～5mm。之后采用高壓注射器以流率2.5 ml/s經肘正中靜脈注射80 ml碘海醇(370 mgI/ml)，或以流率3 ml/s注射90 ml非離子型對比劑優維顯(300 mgI/ml)，分別于注射后25～35 s、45～60 s行動脈期及門脈期增強掃描。

1.3 特征提取與一致性分析 采用重采樣與灰度離散化方法對圖像進行預處理，將圖像重采樣為0.5 mm×0.5 mm×1.0 mm，并將圖像灰度值調整至64個灰階。自圖像存儲與傳輸系統(picture archiving and communications system, PACS)中以DICOM格式導出術前CT圖像。由2名分別具有5年(醫師1)和8年(醫師2)腹部影像學診斷經驗的放射科醫師以ITK-SNAP 3.8軟件在腫瘤全層CT圖像上勾畫ROI(圖1)，以Matlab 2019a軟件提取腫瘤影像組學特征。由醫師1手動勾畫所有病例的ROI并提取影像組學特征，1周后隨機選擇30例重復上述操作；醫師2僅對該30例進行ROI勾畫及特征提取。采用組內相關系數(inter-class correlation coefficient，ICC)評估觀察者間及觀察者內一致性。

圖1 患者女，40歲，無功能性PNET，G2級 A、B.軸位增強CT動脈期(A)及門脈期(B)圖像； C、D.于軸位增強CT動脈期(C)及門脈期(D)圖像中沿病灶邊緣勾畫ROI

1.4 特征篩選 根據ICC>0.9標準篩選可重復性佳的動脈期及門脈期影像組學特征，之后以Z-score方法進行標準化。采用R軟件4.0.2版(http://www.r-project.org)中的“Stats”和“FSelector”軟件包篩選標準化影像組學特征，以Pearson相關分析評價其間的相關性；行兩兩比較，剔除Pearson相關系數(Pearson correlation coefficient， PCC)>0.5的特征；基于ReliefF特征選擇算法，按權重對各個特征進行排序，篩選出前四分之三位的動脈期和門脈期影像組學特征。

1.5 統計學分析 采用SPSS 26.0統計分析軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，以獨立樣本t檢驗進行比較；計數資料以頻數表示，以χ2檢驗比較訓練組2亞組間臨床及影像學特征差異。將具有統計學差異的特征納入多因素Logistic回歸分析構建預測模型。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲線評價模型效能，計算曲線下面積(area under the curve， AUC)，基于約登指數確定最佳截斷值，計算敏感度、特異度和準確率，并在驗證組中進行驗證。P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 基線比較 訓練組與驗證組間年齡、性別、腫瘤最大徑、有無淋巴轉移及腫瘤位置及增強模式差異均無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

表1 PNET訓練組與驗證組不同病理分級亞組PNET臨床及影像學特征比較

2.2 影像組學特征 基于訓練組數據共提取四類影像組學特征，包括一階特征、大小及形態學特征、小波特征及紋理特征共14 875個；以ICC>0.9為標準選出動脈期特征8 241個、門脈期特征7 539個，經Z-score標準化，以Pearson相關分析及ReliefF特征選擇算法進行特征篩選，最終篩選出10個動脈期、5個門脈期影像組學特征，采用Logistic回歸分別構建動脈期影像組學標簽(arterial phase signature， AP_Signature)、門脈期標簽(portal verous phase signature， PP_Signature)如下：

AP_Signature=0.6 619+0.4 755×bior1.1_6_mean+0.1 574×rbio5.5_1_GLCM_clu_shade+0.1 723×coif3_5_kurtosis+0.7 259×rbio3.1_2_mean+0.4 144×rbio3.1_6_GLCM_clu_shade+0.6 371×rbio5.5_8_median+0.6 103×sym8_7_GLCM_correlation+0.6 304×sym8_2_GLCM_correlation+0.4 911×skewness+0.0 721×bior1.5_5_GLCM_sum_var

PP_Signature=0.5 214+0.4 037×sym2_5_median+0.2 710×coif3_1_median+0.1 576×bior2.6_4_kurtosis+0.9 896×bior1.1_2_GLCM_clu_shade+0.7 527×bior1.1_1_GLSZM_SZNN

2.3 篩選臨床及影像組學特征 訓練組中，低級別亞組患者年齡明顯高于高級別亞組(P<0.05)，腫瘤最大徑明顯小于高級別亞組(P<0.05)；2亞組間淋巴結轉移、腫瘤增強模式、AP_Signature及PP_Signature差異均有統計學意義(P均<0.05)。驗證組2亞組腫瘤最大徑、淋巴結轉移、AP_Signature及PP_Signature差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

2.4 模型構建 多因素Logistic回歸分析結果顯示，僅動脈期與門脈期影像組學標簽為PNET病理分級的獨立預測因子，見表2；基于標簽構建聯合影像組學模型：Radiomic Model=-0.5 247+0.9 947×AP_Signature+0.9 758×PP_Signature。

表2 臨床及影像組學特征預測PNET病理等級多因素分析結果

2.5 診斷效能 基于訓練組構建的影像組學模型預測PNET病理分級的AUC為0.86[95%CI(0.78，0.94)]，截斷值為0.63時，敏感度為78.95%，特異度為85.29%，準確率81.32%，見圖2。

圖2 影像組學預測模型診斷G1級與G2/3級PNET的ROC曲線

2.6 模型驗證 模型預測驗證組PNET病理分級的AUC為0.85[95%CI(0.75，0.95)]，截斷值為0.63時，敏感度為84.61%，特異度為75.00%，準確率為79.63%，見圖2。

3 討論

術前準確評估PNET病理分級對制定手術方案至關重要，對G1級腫瘤可行保留胰腺實質的胰腺腫瘤切除術，G2/3級可采取根治性手術切除及綜合治療，以改善預后[9]。EUS-FNA可用于臨床術前評估PNET病理分級，但因腫瘤空間異質性及穿刺所獲樣本量有限，仍有30%術后病理分級結果與術前不一致[10]，臨床亟需更準確的術前病理分級方法。對于傳統影像學定性指標可否用于預測PNET病理分級存在爭議。既往研究[5，11]顯示，臨床及傳統影像學特征如性別及強化模式均為PNET病理分級的獨立預測因子，但本研究中強化模式僅在訓練組中差異具有統計學意義(P<0.05)，可能與既往研究病例來源于單中心、未經驗證且樣本量較少等因素有關；且強化是否均勻等等定性影像學特征易受觀察者經驗影響，具有一定主觀性，可重復性差。

影像組學可提取術前影像中蘊含的深層次特征。本研究基于術前動脈期和門脈期CT影像組學標簽構建的預測模型可于術前有效、無創識別更具侵襲性的PNET(G2/3級)，預測效能較好，其在訓練組的AUC為0.86，驗證組AUC為0.85。CANELLAS等[12-13]基于定量CT紋理特征參數術前預測PNET病理分級(區分G1與G2/3級)，其AUC分別為0.65及0.77，無外部驗證及圖像預處理，且該模型在臨床應用中的泛化能力及魯棒性仍待驗證。LIANG等[14]基于動脈期CT影像組學標簽及臨床TNM分期建立的融合模型區分PNET病理分級(G1級與G2/3級)的AUC達0.91，效能高于本研究模型，可能與其結合了臨床分期有關。本研究利用動脈期及門脈期CT圖像可更好地反映腫瘤血供信息[15]，未來可結合臨床分期等信息進行進一步探索。此外，本研究通過圖像預處理及選擇重復性較高(ICC>0.9)的定量影像組學特征控制觀察者內和觀察者間變異，并在獨立的驗證組中加以驗證，結果顯示模型的預測效能及泛化能力均較好，具有一定臨床應用價值。

本研究的局限性：①盡管對CT圖像進行了預處理，但各CT設備掃描參數不一致仍可能對圖像造成潛在干擾；②G3級PNET病例少，未能將病理等級細化為3分類進行分析；③手動勾畫ROI耗時、費力，臨床應用受限。

綜上，基于PNET動脈期及門脈期影像組學特征建立的聯合影像組學模型可于術前有效預測其病理分級，輔助制定個體化診療方案。