門靜脈支架同步125I粒子條植入序貫經導管動脈化療栓塞術治療肝癌伴門靜脈癌栓

李紅彬，焦德超，馬 波，朱 明，李宗明，韓新巍

(鄭州大學第一附屬醫院放射介入科，河南 鄭州 450052)

原發性肝細胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)易侵犯門靜脈形成門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)，發生率高達30.0%～60.2%[1]，患者自然中位生存期僅2.7～4.0個月[2]。經皮肝穿刺門靜脈支架植入術可開通門靜脈，以保護肝功能、降低門靜脈高壓，但不能阻止PVTT進展。125I粒子近距離內放射治療已廣泛用于腫瘤治療，局部控制腫瘤進展療效良好。本研究觀察門靜脈支架同步125I粒子條植入序貫經導管動脈化療栓塞術(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)治療HCC伴PVTT的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月—12月鄭州大學第一附屬醫院收治的15例HCC伴PVTT患者，男12例，女3例，年齡48～63歲，平均(54.2±3.3)歲；均有乙肝病史，均為巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer, BCLC)分期系統C期，肝功能Child-Pugh A級10例、B級5例；根據《原發性肝癌診療規范》確診，6例為多發HCC，9例單發，包括巨塊型5例、浸潤性4例；癌栓門靜脈血管侵犯(vascular invasion of portal vein, Vp)分型為Vp3型10例(累及門靜脈右支8例、左支2例)、Vp4型5例(累及右支及主干3例、左支及主干2例)。納入標準：①經超聲、CT及MRI中至少2項診斷PVTT；②累及門靜脈1級屬支和/或主干(VP3或VP4型)，但至少有1支1級屬支未完全閉塞；③肝功能Child-Pugh A或B級；④無肝外器官轉移；⑤無出血傾向，凝血酶原時間(prothrombin time, PT)<17.0 s；⑥Karnofsky功能狀態量表(Karnofsky performance status scale, KPS)評分>60分。

1.2 治療方法與操作

1.2.1 門靜脈造影及測壓 根據術前增強CT或MRI(圖1A)于DSA監視下在右季肋區選取進針點，以21G千葉針穿刺門靜脈三級以上屬支成功后，交換導絲置入7F鞘，引入造影導管至脾靜脈或腸系膜上靜脈遠端造影，顯示脾靜脈、腸系膜上靜脈、門靜脈主干及屬支，并明確有無嚴重食管胃底靜脈曲張，必要時予以栓塞；造影清晰顯示癌栓位置、長度及直徑后，將導管頭端置入門靜脈主干，連接測壓裝置測量門靜脈壓力(portal vein pressure, PVP)，見圖1B。

圖1 患者男，53歲 A.術前CT示門靜脈主干及右支癌栓(箭示癌栓)； B.門靜脈造影示癌栓位置范圍，測量術前PVP； C.建立雙通道，引入Luminexx血管支架輸送器； D.釋放支架并壓迫粒子條通道即6F鞘管； E.經6F鞘管送入粒子條跨過癌栓段，同時退出鞘管； F.復查造影觀察門靜脈開通情況，測量術后PVP； G.術后3～7天行序貫TACE； H.出院前SPECT/CT顯示粒子條輻射范圍有效覆蓋癌栓； I.術后1個月復查CT示門靜脈通暢情況

1.2.2 制作125I粒子條 對Cook 3F引流管遠端開口進行熱灼封閉，之后逐顆推入粒子，使其排列長度超過PVTT兩端各2 cm，計算所需粒子數目=(PVTT長度+2+2)/0.45(單位：cm)。植入粒子后裁剪導管近端，并熱灼封閉。

1.2.3125I粒子條+支架植入+門靜脈造影、測壓經7F鞘引入2條0.035in導絲通過PVTT段，退鞘后經其一引入6F鞘跨過PVTT段，經另一引入Luminexx血管支架輸送器，暫不釋放支架(直徑10 mm、長度8 cm)，見圖1C。經6F鞘引入粒子條，推送其跨過PVTT段后釋放血管支架，并壓迫粒子條使之貼壁(圖1D、1E)；之后引入6F鞘及造影導管行門靜脈造影并測PVP(圖1F)，評價血管開通情況及PVP變化，必要時行球囊擴張；最后以彈簧圈封閉穿刺道。

1.2.4 序貫TACE 于上述治療成功后3～7天行常規TACE，根據病灶大小、腫瘤血供及術前肝功能情況選擇栓塞劑(超液態碘油、PVA顆?；蛎髂z海綿顆粒)及用量(圖1G)。

1.2.5 術后處理 術后加強保肝、抑酸、抗感染等對癥支持治療，第2天始予低分子肝素抗凝，后過渡為華法林或利伐沙班抗凝至少3個月。監測谷丙轉氨酶(glutamic-pyruvic transaminase, GPT)、谷草轉氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase, GOT)、總膽紅素(total bilirubin, TBIL)、血常規、PT，觀察有無手術并發癥(如穿刺道出血、膽汁瘤、肝膿腫、腫瘤破裂出血、消化道出血及TACE所致肝衰竭等)；出院前行SPECT/CT確認粒子輻射范圍是否有效覆蓋癌栓(圖1H)；術后1個月復查CT評價門靜脈通暢情況(圖1I)。

1.3 術后隨訪 每4～6周復查血常規、肝功能、凝血功能等，以增強CT或MRI、多普勒超聲評價門靜脈癌栓變化及支架通暢情況(支架狹窄≤50%為通暢，>50%為狹窄或閉塞)，評估肝內病灶有無殘留、復發或新發，決定是否再行TACE。每月電話隨訪患者生存狀況直至其死亡，統計累積生存率和累積支架通暢率。

1.4 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件。

2 結果

2.1 治療情況 15例均治療成功，共植入支架及粒子條各15個；于1周內行TACE，未發生嚴重手術并發癥，共行TACE 42次，1～5次/例，平均2.8次/例。

2.2 支架植入前后PVP變化 支架植入前PVP 28.50～52.00 cmH2O，平均(38.17±6.76)cmH2O；植入后PVP 20.70～43.00 cmH2O，平均(28.52±5.26)cmH2O，較前下降2.40～19.30 cmH2O，平均(9.65±4.60)cmH2O(P<0.05)。

2.3 治療前、后一般情況及實驗室檢查 TACE術后均出現不同程度發熱、腹痛、惡心、嘔吐等反應，經對癥治療后明顯好轉。植入125I粒子條及支架后第3天肝功能(GPT、GOT、TBIL)與術前比較好轉(P<0.05)，術后1個月復查甲胎蛋白(alpha fetal protein, AFP)較術前明顯降低(P<0.05)。見表1。

表1 15例HCC患者門靜脈支架同步125I粒子條植入序貫TACE治療前、后實驗室檢查指標比較(±s)

表1 15例HCC患者門靜脈支架同步125I粒子條植入序貫TACE治療前、后實驗室檢查指標比較(±s)

組別白細胞計數(×109/L)GPT(U/L)GOT(U/L)TBIL(μmol/L)PT(s-1)AFP(ng/L)術前5.86±2.0640.87±18.9661.33±25.3422.41±7.5212.92±4.10571.93±741.85術后第3天6.17±1.8535.23±19.6650.87±18.6218.09±5.9112.69±3.95-術后1個月5.53±1.8035.50±27.3855.84±29.4721.76±8.3313.13±5.78335.33±541.24t1/t2值1.451/1.1522.219/1.2482.348/1.3643.253/1.4551.024/1.237-/2.724P1/P2值0.169/0.2680.043/0.2320.038/0.3370.036/0.2570.249/0.301-/0.016

注：t 1與P1：術后第3天與術前比較；t 2與P2：術后1個月與術前比較

2.4 隨訪結果 隨訪至20個月15例全部死亡，2例死于多發轉移，3例死于消化道出血，10例死于肝腎衰竭(非TACE所致)，中位生存期8.5個月，1、3、6、9、12、15、18和20個月累積生存率為100%(15/15)、86.67%(13/15)、73.33%(11/15)、46.67%(7/15)、26.67%(4/15)、13.33%(2/15)、6.67%(1/15)和0(0/15)；支架通暢中位時間8.5個月，1、3、6、9、12、15和18個月支架累積通暢率為100%(15/15)、86.67%(13/15)、80.00%(12/15)、80.00%(12/15)、53.33%(8/15)、46.67%(7/15)和40.00%(6/15)，見圖2。

圖2 15例HCC患者門靜脈支架同步125I粒子條植入序貫TACE治療后累積生存率和累積支架通暢率的Kaplan-Meier曲線

3 討論

HCC常侵犯門靜脈系統形成PVTT。合并PVTT是公認的HCC預后不良重要危險因素，其發生部位及范圍對預后有明顯影響[3]。目前國際上較認可采用Vp分型劃分PVTT侵犯程度，Vp0：無血管侵犯；Vp1：侵犯二級以上屬支；Vp2：侵犯二級屬支；Vp3：侵犯一級屬支；Vp4：侵犯門脈主干。PVTT還對臨床選擇治療方案形成限制，被視為肝移植、肝切除及TACE的禁忌證；2012年BCLC分期系統將HCC合并PVTT歸為進展期肝癌(BCLC C期)，推薦以索拉非尼為唯一治療方法，我國《原發性肝癌治療規范(2018年)》提出可選用包括索拉非尼、手術、放射治療及TACE等在內的綜合治療方案。

開通被癌栓閉塞的門靜脈、恢復門靜脈血流灌注是安全進行后續治療的必要前提。多數HCC患者合并不同程度肝硬化門靜脈高壓，并可隨癌栓發而加重，植入門靜脈支架可有效降低門靜脈壓力、減少消化道出血發生率，延長生存期，但對PVTT治療作用有限，隨病程延長，癌栓可使之閉塞，支架平均通暢時間僅4個月。YAMAKADO等[4]以門靜脈支架聯合TACE治療HCC伴PVTT，支架通暢中位時間為12.4個月。ZHANG等[5]報道58例患者60、180、360和720 天門靜脈支架累積通暢率分別為98.1%、71.0%、52.6%和42.1%；另有研究[6]結果顯示植入門靜脈支架后3、6、9、12和15個月累積通暢率為96.2%、76.9%、57.7%、23.1%和7.7%。采用多種方式進行聯合治療，可取得較理想效果[7]。

ZHANG等[8]發現體外3D適形放射治療可延長門靜脈支架通暢時間，提示其能控制癌栓，但需增加2周甚至更長的住院時間，且無法快速緩解門靜脈閉塞。125I粒子植入術可用于治療PVTT，125I粒子在人體組織內的有效輻射半徑為5～6 cm，最有效半徑為1.7 cm，半衰期長達59.43天，經3～4次衰減能量幾乎消失，能長期持續發出γ射線近距離照射腫瘤，破壞腫瘤細胞DNA雙鏈，同時抑制腫瘤細胞增殖和血管內皮增生，可用于預防短期內支架閉塞。羅劍鈞等[9]采用更直接的近距離內放射治療，相比單純TACE，TACE聯合125I粒子條植入能顯著延長生存期；焦德超等[10-11]采用125I粒子條治療輸尿管癌和食管癌，獲得良好效果；劉清欣等[12]對17例患者同時植入門靜脈支架及自制125I粒子條，將粒子條置于門脈支架與門脈壁之間，實現了支架與癌栓“零接觸”，門靜脈支架90、180和360天累積通暢率分別為94%、94%和94%，患者累積生存率分別為87%、65%和53%。吳林霖等[13]采用支架及TACE聯合或未聯合125I粒子條治療HCC合并PVTT； LU等[14]研制了門脈粒子支架，單中心臨床研究初步結果顯示其安全性和有效性均良好。本研究結果與上述研究基本相符，提示門靜脈支架同步125I粒子條植入序貫TACE治療HCC伴PVTT可行、安全、有效，能延長患者生存期和支架通暢時間。

本研究病例數有限，且為回顧性單臂研究，尚需進一步多中心、前瞻性、大樣本研究進一步觀察。