經陰道超聲診斷宮腔粘連：Meta分析

馬 強，儲昭陽，張 霞，朱向明

(皖南醫學院弋磯山醫院超聲科，安徽 蕪湖 241001)

宮腔粘連(intrauterine adhesions, IUA)主要表現為月經量減少甚至閉經，現已成為育齡期女性反復流產及繼發不孕的重要原因[1]，又稱子宮腔粘連綜合征(Asherman syndrome, AS)，近年患病率不斷增長[2]。臨床診斷IUA的主要方式有子宮輸卵管造影(hysteron salpingography, HSG)、宮腔鏡(hysteroscope, HS)、MRI及經陰道超聲(transvaginal ultrasound, TVUS)等，HS是臨床診斷IUA的“金標準”[3]。經陰道二維超聲(transvaginal two-dimensional ultrasound, 2D-TVUS)因漏診率較高而受到質疑，但近年經陰道三維超聲(transvaginal three-dimensional ultrasound, 3D-TVS)的發展彌補了2D-TVUS無法觀察子宮冠狀面的劣勢，可清晰顯示宮腔[4]，提升了IUA的診斷效能，可更準確地觀察宮腔內粘連與破壞程度[5]。本研究觀察2D-TVUS與3D-TVUS診斷IUA的價值。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機搜索中國知網、萬方醫學網、維普數據庫、OVID、Medline、SinoMed、PubMed、Cochrane library、Embase等數據庫，搜集2D-TVUS與3D-TVUS診斷IUA研究，檢索時間為建庫至2020年2月27日。中文檢索詞包括子宮、宮腔粘連、Asherman綜合征、超聲診斷、經陰道超聲及經陰道三維超聲等；英文檢索詞為Intrauterine adhesions、Asherman syndrome、Utransound及Transvaginal ultrasound等。

1.2 文獻選取標準 納入標準：①同時采用2D-TVUS、3D-TVUS診斷IUA的前瞻性或回顧性研究；②所有受檢者均經“金標準”HS確診；③可提取完整四格表數據，包括真陽性(true positive，TP)、真陰性(true negative， TN)、假陽性(false positive， FP)及假陰性(false negative， FN)。排除標準：①樣本量>200例或<30例；②研究內容不符或重復發表文獻。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究人員獨立完成后再對結果進行討論與交叉比對，意見不一時提請第3名研究人員協助。初步檢索出相關文獻1 562篇，根據標題篩除明顯無關者，進一步閱讀摘要和全文，納入19篇定量Meta分析研究，見圖1；提取文獻中基礎資料信息，如第一作者、發表年份、平均年齡和四格表數據及可能影響文獻異質性或發表偏倚的關鍵性因素，必要時聯系作者獲取相關信息。

圖1 文獻篩選流程圖

1.4 納入文獻偏倚風險評價 由2名研究人員采用Cochrane手冊中的診斷性研究質量評價工具QUADAS-2獨立評價納入文獻質量，有分歧時提請第3名研究人員協助解決。

1.5 統計學分析 采用Meta-Disc 1.4行Spearman相關性檢驗，分析有無閾值效應；以Stata 16.0軟件處理納入文獻，得出Q值及I2，進行異質性分析。分析異質性來源，計算敏感度(sensitivity, SEN)、特異度(specificity, SPE)、陽性似然比(positive likelihood ratio, PLR)、陰性似然比(negative likelihood ratio, NLR)及診斷比值比(diagnostic odds ratio, DOR)，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，并計算曲線下面積(area under the curve, AUC)。繪制Deek’s漏斗圖，觀察各組數據是否對稱分布，P<0.05為納入文獻無發表偏倚。

2 結果

2.1 閾值效應 文獻基本信息見表1。 2D-TVUS和3D-TVUS的Spearman相關系數分別為0.066(P=0.789)、-0.092(P=0.709)，提示異質性來源于非閾值效應。

表1 19篇采用2D-TVUS、3D-TVUS診斷IUA文獻基本信息

2.2 偏倚風險評估 文獻多為低風險，僅部分患者選擇等評分指標存在高風險偏倚，即本研究納入的文獻偏倚度偏小，見圖2

圖2 19篇納入文獻偏倚風險評估

2.3 異質性檢驗和敏感性分析 2D-TVUS與3D-TVUS診斷IUA敏感度與特異度的I2值均>50%(圖3)，提示存在顯著異質性，需要進一步處理。剔除離群值較大的文獻[16,22,24]后再次進行敏感度分析，I2仍>50%，說明異質性并非來自單項研究，故采用隨機效應模型對納入研究進行Meta分析和亞組分析。

圖3 敏感度、特異度森林圖 A.2D-TVUS； B.3D-TVUS

2.4 Meta回歸與亞組分析 將文獻按發表年份、平均年齡、總例數、宮腔操作史等協變量分組進行亞組分析及Meta回歸分析(表2)，觀察異質性來源，發現3D-TVUS對于既往有宮腔操作史或年齡偏大患者的診斷敏感度更高(P=0.02)。

表2 19篇采用2D-TVUS、3D-TVUS診斷IUA文獻的Meta回歸結果匯總

2.5 Meta分析結果與發表偏倚 不同檢查方法對于IUA的診斷效能見表3。3D-TVUS診斷IUA的SEN、SPE和DOR均高于2D-TVUS。2D-TVUS、3D-TVUS的工作曲線下面積(AUC)分別為0.77、0.92(圖4)；另單獨分析兩者聯合診斷效能，通過敏感性分析發現刪除一篇文獻[22]，異質性消除(<0.001),因此剔該文獻后繪制SROC曲線(圖4)，并得出AUC為 0.93。Deek漏斗圖(圖5)顯示2D-TVUS和3D-TVUS各項納入基本對稱分布在回歸線兩側，且2D-TVUS(P=0.94)、3D-TVUS(P=0.19)差異均無統計學意義，提示納入文獻發表偏倚較低。

表3 不同檢查方法對于IUA的診斷效能

圖4 ROC曲線 A.2D-TVUS； B.3D-TVUS； C.2D-TVUS+3D-TVUS

圖5 漏斗圖 A.2D-TVUS； B.3D-TVUS

3 討論

子宮內膜基底層由于各種原因受到創傷后，子宮內膜上皮被纖維組織替代而導致IUA[25]，進而引發一系列癥狀。2D-TVUS和3D-TVUS對于篩查IUA具有積極意義，目前3D-TVUS越來越多地用于診斷子宮疾病，通過重建技術彌補了2D-TVUS的缺陷，可顯示出兩側宮角及子宮內口內膜，診斷效能更高[26]，還能提供清晰的子宮腔全景圖像，并以定量方式診斷粘連程度，為更深入研究手術治療IUA及有效管理奠定了基礎[27]。目前尚無普遍適用的IUA分類系統。3D-TVUS可準確顯示IUA疑似患者的粘連和腔體損害程度，故可依據3D-TVUS對宮腔粘連程度進行分類[26]。單3D-TVUS對子宮腔某些較深部位顯示不清，并受節育器影響[11]，且與操作醫師經驗密切相關。

本研究納入19項相關研究、共1 614例疑似IUA病例。Meta分析結果表明，2D-TVUS、3D-TVUS和二者聯合的AUC分別為0.77、0.92和0.93，3D-TVUS診斷效能高于2D-TVUS，與黃金露等[28]的結果一致。各項研究中診斷效能均以二者聯合為最高，與本Meta分析結果一致。

Meta回歸及亞組分析結果表明3D-TVS敏感度的異質性與宮腔操作史密切相關，既往有一或多次流產史及其他宮腔操作史患者子宮粘連患病率更高。另外，異質性可能與文獻質量、是否使用盲法及醫師診斷水平差異有關。

本研究的局限性：①納入文獻均來自中國，只能反映國內相關狀況；②部分文獻質量偏低，導致存在發表偏倚可能；③納入聯合診斷IUA文獻較少，統計結果可能會存在一定誤差。

綜上，作為一種非侵入性、便利、可廣泛應用的診斷方法，TVUS對于IUA具有良好診斷價值，適用于體檢、篩查疑似病例以及不耐受其他檢查的高危患者；且可指導后續治療[29]及隨訪[30]。