白細胞介素-6和超敏C反應蛋白與圍產期顱內靜脈竇血栓的相關性研究

張心紅 楊楚琪 王 軒 沈霞光 房 純 王鳳英

(首都醫科大學宣武醫院婦產科, 北京 100053)

顱內靜脈竇血栓(cerebral venous and sinus thrombosis，CVST)是指血液在顱內靜脈竇內異常凝固而導致管腔部分或完全阻塞，是一種特殊類型的腦血管病。成人發病率為0.5/100 000[1]，但圍產期CVST的發病率是成人的20～900倍[2]：妊娠期及產后CVST的發病率在發達國家約為11.6/100 000，發展中國家約為450/100 000，在中國，妊娠相關CVST是202/100 000[3]，是孕產婦較為常見的神經系統急癥。因其無特異性臨床表現，容易導致診斷延遲，病死及病殘率高。隨著磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)的普及和臨床意識的提高，CVST的診出率越來越高，但目前仍無可靠、簡便的生物標志物來預測CVST的發生，給早期診斷帶來一定的挑戰性。近來有證據[4-5]表明，靜脈血栓的形成與炎性反應因子關系密切，而且一些炎性反應因子表達水平的高低還可預測病情的嚴重程度和患者的預后[6]。目前少有報道炎性反應因子白細胞介素(interleukin-6,IL-6)、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,Hs-CRP)與圍產期CVST的關系，本研究通過臨床病例對照研究，探討炎性反應因子IL-6、Hs-CRP在圍產期CVST發病中的作用，為臨床進一步完善防治措施提供一定的參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2010年1月至2020年1月首都醫科大學宣武醫院住院治療的顱內靜脈竇血栓的孕產婦39例為病例組，其中妊娠期14例，產褥期25例；初產婦26例，經產婦13例；發病年齡20～43歲；體質量指數(27.143±2.743) kg·m-2。所有患者均由MRI和(或)磁共振靜脈成像(magnetic resonance venogram,MRV)和(或)數字減影血管造影(digital subtraction angiography,DSA)確診。其中3例單獨累及上矢狀竇，其余病例均累及多個靜脈竇；最常見的為橫竇，其次是上矢狀竇和乙狀竇。選取同時期孕產婦80例為對照組，其中妊娠期40例、產褥期40例；初產婦53例，經產婦27例；年齡20～40歲；體質量指數(25.143±3.561) kg·m-2。兩組年齡、體質量指數的差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過首都醫科大學宣武醫院倫理委員會審批，臨研審[2020]037號。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①年齡20～43歲；②CVST的診斷標準符合2011年美國心臟協會/美國卒中協會制定的CVST診斷與管理指南[7]，所有患者均由MRI和(或)MRV和(或)DSA確診。③發病至入院時間<15 d。

排除標準：①入院時排除腫瘤和免疫系統疾病；②入院時排除明顯的發熱患者；③入院時距發病時間已超過15 d的患者。

1.3 實驗室檢測方法

CVST患者在入院24 h內和恢復期(治療后2～4周)晨空腹抽血，取靜脈血3 mL，注入抗凝管中，室溫靜置0.5～1 h后3 000 r/min，離心5 min，分離血清。對照組晨起空腹采取靜脈血，處理同前。完善血常規、凝血及IL-6、Hs-CRP等化驗。Hs-CRP采用顆粒增強免疫透射比濁法測定；用酶聯免疫法測定IL-6濃度。檢測儀器為日本日立7600全自動生化分析儀。正常參考值范圍：Hs-CRP：0～10 mg/L，IL-6：0～8 pg/mL。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 兩組孕產婦急性期IL-6和Hs-CRP的表達水平比較

與對照組相比，CVST組在急性期血漿IL-6、Hs-CRP濃度均明顯升高，差異有統計學意義(P<0.05)，詳見表1。

表1 兩組IL-6和Hs-CRP檢測結果比較

2.2 CVST組急性期和恢復期IL-6和Hs-CRP的表達水平比較

CVST患者急性期血漿IL-6、Hs-CRP與恢復期相比，均明顯升高，且差異有統計學意義(P<0.05),詳見表2。

表2 CVST組急性期與恢復期IL-6和Hs-CRP的檢測結果比較

2.3 圍產期CVST與Hs-CRP和IL-6關系的多因素Logistic分析

以是否CVST為因變量，多因素Logistic回歸分析結果顯示，IL-6升高與CVST關系密切(P<0.05)，Hs-CRP濃度與CVST無關(P>0.05)，詳見表3。

表3 圍產期CVST發病的多因素Logistic分析結果

3 討論

妊娠和分娩是CVST獨立的危險因素：妊娠期女性體內雌激素濃度增高，隨著孕周增加,各種凝血因子增加、血液黏稠度增加、子宮增大致血液瘀滯；分娩時血管壁的破壞,分娩后失血導致血容量減少、活動減少等均是導致孕產婦CVST形成的病理生理原因。因發熱和免疫系統疾病可使炎性因子明顯升高，為了避免樣本的偏差，本研究中剔除了來院時存在發熱和免疫系統疾病的患者，以使兩組具有可比性。

IL-6和Hs-CRP是臨床上容易獲得的炎性反應介質，兩者既可作為炎性反應的標志物，也是血栓形成、發生、發展中的參與者。IL-6是包括血管內皮細胞等多種細胞分泌的細胞因子，通過活化中性粒細胞、調節血小板的生成與活性、刺激肝臟產生纖溶酶原激活物抑制劑等影響血栓的形成[8]；CRP是由肝臟合成并分泌的急性期反應蛋白，Hs-CRP對低水平的炎性反應更為敏感。Hs-CRP可參與血管內膜的炎性反應，導致血管內皮損傷，引起凝血系統和纖溶系統的活化，血小板活性增加，促使血栓形成，另一方面可激活補體系統，抑制纖溶系統，促進血栓形成[9]。

Akbari等[10]的研究顯示IL-6、IL-8和IL-10等炎性反應因子對血栓性疾病的早期監測中有一定的意義。本研究顯示，CVST組急性期IL-6為(73.42±56.33) pg/mL，對照組為(2.07±0.16) pg/mL；急性期Hs-CRP為(23.17±17.64) mg/L，對照組為(5.32±1.14) mg/L，兩組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。即圍產期CVST女性急性期IL-6以及Hs-CRP 的濃度明顯高于對照組，臨床上可以借鑒，對有高危因素的孕產婦進行IL-6以及Hs-CRP的檢測，尤其IL-6的升高更具有臨床意義，除外感染因素，應警惕CVST的發生，可在一定程度上起到早期預測的作用。

Wang等[5]的研究證實外周血Hs-CRP、IL-6濃度和中性粒細胞-淋巴細胞比值的升高與腦靜脈血栓(cerebral venous thrombosis，CVT)的不良預后相關。王立艷等[11]認為Hs-CRP濃度及美國國立衛生研究院評分高均可在一定程度上獨立預測腦缺血性卒中青年患者出院90 d預后不良。本研究結果顯示CVST組急性期IL-6為(73.42±56.33) pg/mL、而恢復期為(7.57±2.06) pg/mL；急性期Hs-CRP為(23.17±17.64) mg/L，恢復期為(3.45±1.04) mg/L，急性期高于恢復期，差異有統計學意義(P<0.05)。本研究結果顯示，圍產期CVST患者急性期IL-6、Hs-CRP等炎性反應因子濃度升高明顯，經過2～4周抗凝、抗炎等治療，到恢復期顯著減低，提示即使無明顯炎性反應存在的患者在CVST形成后炎性反應仍在迅速發展，并隨著病程緩解而降低，換言之，炎性反應程度隨著疾病的變化而變化[12]。本研究中36例孕產婦最后均獲得了良好的結局，1例即使經過各種抗凝、抗炎、降纖、抗癲癇等處理后癥狀仍逐漸加重，最后經外科手術，其IL-6、Hs-CRP濃度仍居高不下，最終死亡；另2例經過抗凝、抗炎以及外科手術處理后IL-6、Hs-CRP 濃度下降緩慢，最終仍殘留肢體功能障礙。故IL-6和Hs-CRP濃度的高低同樣與圍產期CVST女性的預后相關。

妊娠期高血壓疾病(pregnancy induced hypertension,PIH)、妊娠劇吐、剖宮產手術、感染等是孕產婦CVST的危險因素。有研究[13]證實高血壓是孕產婦CVST的獨立危險因素，而子癇前期或子癇是腦卒中的最強高危因素，子癇可使孕產婦患腦卒中的風險增加65倍；雖然目前PIH的發病機制并未完全闡明，但小動脈痙攣、血管內皮受損是其發病的病理生理基礎，血管內皮受損時炎性因子的釋放可以誘發CVST的形成。Nagai等[14]認為血管內皮損傷可導致血栓形成，此時白細胞-內皮細胞黏附增加會導致血腦脊液屏障破壞，水腫加重，炎性反應介質釋放加重血管內皮的損傷，故提示當CVST發生后，給予抗感染治療尤其是沒有明確炎性反應性疾病的患者可改善預后。本研究中產褥期CVST發病率占圍產期的64.10%，剖宮產手術、產后貧血、輸血、感染等都可以作為產褥期女性CVST的誘發因素，無論陰道分娩還是剖宮產終止妊娠，在一定程度上都可能伴隨一些炎性反應的發生，血管壁的損傷和(或)血液成分的改變等，均可導致血管內皮活化啟動凝血機制，促使靜脈血栓的形成。炎性反應與血栓之間存在互相放大的效應：炎性反應發生時炎性因子的釋放、血管炎性細胞浸潤、氧化應激等致使血管內皮損傷，可促使CVST的發生，而血栓形成后，造成組織的缺血-再灌注反過來可促使大量炎性因子的釋放，更加劇缺血性腦組織的損傷。無論全身性還是局部性炎性反應都可以作為靜脈血栓形成的誘發因素或加重因素，并且炎性反應與CVST患者入院時的嚴重程度及出院時的短期不良預后相關[5,11]，并且積極抗感染治療還可促進病情恢復、改善預后、降低復發率。

既往認為中樞神經系統存在血-腦脊液屏障，炎性反應因子通過少，故受免疫系統影響小[15]；但近來認為炎性反應不僅參與中樞神經系統的損傷，還可能產生有益或不利的影響。通過本研究，對有危險因素的孕產婦進行IL-6、Hs-CRP的監測，在一定程度上可預測CVST的發生；CVST發生后，急性期血漿IL-6、Hs-CRP會明顯升高，積極給予抗凝、抗炎等對癥處理后，會隨著疾病的恢復呈現不同程度的下降，既對評估疾病的治療效果起到一定的參考，又對疾病的短期預后有重要的參考價值。