抗組胺藥異丙嗪對健康志愿者認知和平衡能力的影響

高 茸，馬亞中，趙海霞，王肇源，張偉紅，張華峰，袁海龍

飛行是一種高風險的職業，對飛行員認知能力、平衡能力、判斷能力、操作能力及飛行耐力都有較高的要求[1-2]。飛行認知能力是指飛行員將良好的注意力、判斷力、決策力、空間定向能力等認知能力有機結合起來，并運用于飛行過程當中，它是飛行技術水平的基礎，是順利完成飛行任務、保障飛行安全的重要條件。而平衡能力是人體運動機能的關鍵因素，平衡的保持是視覺、前庭覺和本體感覺及肢體集群協作完成的一種運動[3]。飛行能力由飛行員的身體條件所決定，但藥物也可以對飛行員的飛行能力產生明顯影響。飛行員用藥一直是一個備受各國航空醫學專家關注的問題，飛行員不當用藥是影響飛行安全的一個重要因素[4]。世界各國都禁止飛行人員私自服用藥物，如果服用了藥物必須報告。然而，飛行人員自行用藥的現象仍時有發生，有研究表明飛行人員在隊期間自行用藥者占78.1%[5]。對飛行人員用藥，要充分考慮藥物與飛行安全的關系，所用藥物必須對飛行安全無影響[6]。抗組胺藥是治療過敏性疾病十分有效的藥物，其對中樞神經系統的鎮靜作用導致其被禁用于駕駛員、飛行員以及高空作業人員，然而有研究表明抗組胺藥的濫用呈增加趨勢[7]。該研究通過招募健康志愿者，采用自身對照，進行生命體征檢查、靜態平衡能力和認知能力測試有效評估異丙嗪對人體認知能力和平衡能力的影響，進而為飛行員用藥安全提供理論支持。

1 對象與方法

1.1 對象 招募年齡大于18周歲的男性或女性志愿者，簽署知情同意書，并且無藥物、食物過敏史，無神經精神系統等任何可能影響藥物體內過程或安全性的疾病史，同時血常規、尿常規、血生化、感染四項以及心電圖檢查結果正常或異常無臨床意義。最終有20名健康受試者參與試驗，其中男16人，女4人，年齡19～32歲，平均（24.25±3.29）歲，平均身高（170.3±9.53）cm，平均體質量（70.11±13.21）kg，平均體溫（36.69±0.22）℃，平均脈搏（73.45±8.14）次/min，平均收縮壓（123.05±9.69）mmHg，平均舒張壓（77.65±6.87）mmHg。

1.2 方法

1.2.1 睡眠質量和心境狀態測評 受試者入住I期臨床試驗病房后集中進行匹茲堡睡眠質量指數（PSQI）和心境狀態量表（POMS）的測評。PSQI用于評定被試最近1個月的睡眠質量[8]，由18個自評組成7個成份，每個成份按0～3等級計分，累積各成份得分為PSQI總分，總分范圍為0～2l：0～5分表示睡眠質量很好；6～10分表示睡眠質量還行；11～15分表示睡眠質量一般；16～21分表示睡眠質量很差，得分越高，表示睡眠質量越差。POMS被認為是一種研究情緒狀態及情緒與運動效能之間的一種良好的工具[9]，其中緊張、憤怒、疲勞、憂郁和慌亂為消極情緒指標，而精力和自尊代表積極的一面。POMS共有40題，要求回答“包括今天在內的過去1周的自我感覺如何?”有5種回答方式，即“幾乎沒有”“有一點”“適中”“相當多”“非常地”等5種不同情感狀態的程度，設0、1、2、3、4 五檔評分等級。每一指標的最高得分，分別為24、28、20、24、20、20分，最低得分為0分。POMS指數=（緊張+憤怒+疲勞+抑郁+慌亂）-（精力+自尊感）+100，其值越高，表明其心理健康狀況越差，反之則越好。

1.2.2 認知能力測試 認知能力測試共包括心理運動警覺、連續加法、數字譯碼、目標追蹤和空間注意廣度5項測試內容，受試者分別在給藥前1 h內（0 h）及給藥后1、2、4、8、12、24 h進行測試。①心理運動警覺測試。受試者進行3 min的圓點反應點擊測試，當屏幕中心有紅色圓點出現時，點擊屏幕，在保持正確的情況下，點擊速度越快得分越高。②連續加法測試。包括20道加減法計算題，要求在最短時間內將屏幕上的一行數字相加，并將結果填入屏幕下方的方框。答題的正確率和用時將決定最終得分。③數字譯碼。要求受試者用20 s時間記住每個數字對應的字符，包括20個字符和10個數字，隨后屏幕上會出現一串數字，選擇每個數字相對應的字符，計算正確率。④目標追蹤。15 mm的圓點在屏幕上連續隨機運動，用手指跟蹤其運動軌跡，連續記錄手指位置和圓心的距離。⑤空間注意廣度。在試驗開始后，屏幕上會在不同位置出現黑點，受試者需記住它們出現的位置和呈現的先后順序，然后點擊屏幕上的圓圈重復其呈現的過程。

1.2.3 平衡能力測試 靜態平衡儀測試要求受試者在2 min內完成不同視覺條件（睜眼和閉眼），不同本體覺條件（站立堅硬平板、海綿泡沫墊）下保持直立靜止姿勢，分別在此時人體基本處于以自身平衡點為中心的微小晃動狀態，這種生理姿勢動搖可以反應人體姿勢的自控反射能力，測力平臺的力傳感器實時記錄兩腳間壓力在微小晃動時的改變情況，繪制出人體重心的平面投影與時間關系曲線圖，得到重心偏移幅度、重心分布區域和面積、動搖軌跡長度以及用于評定視覺對姿勢控制的影響值等。受試者分別在給藥前1 h內（0 h）及給藥后1、2、4、8、12、24 h進行平衡能力測試。

1.2.4 生命體征監測 在給藥前1 h內（0 h）及給藥后1、2、4、8、12、24 h對受試者進行體溫和生命體征的測量。

1.2.5 實驗室檢查 受試者在篩選期和試驗完成后進行血常規、尿常規、血生化、12-導聯心電圖和體格檢查等檢查，對于異常的（不在正常值范圍的）檢查結果，研究者需要確認檢查結果是否與基線水平相比有異常，如果檢查結果與基線水平相比確實有臨床意義的異常，應判斷為不良事件。

1.2.6 自覺癥狀 在試驗期間受試者如有自覺癥狀時需要向研究醫生匯報，由試驗研究醫生評估處理并詳細記錄。

1.3 統計學處理 應用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。計量資料用±s表示，組間比較采用SNK-q檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 睡眠質量和心境狀態評估 PSQI結果顯示，60%的受試者睡眠質量還行，15%受試者睡眠質量很好，25%受試者睡眠質量一般（表1）。POMS量表測評結果顯示受試者緊張、憤怒、疲勞、憂郁和慌亂消極情緒指標得分相對較低，心理健康狀況良好（表2）。

表1 受試者匹茲堡睡眠質量指數測評結果

表2 受試者心境狀態量表測評結果

2.2 異丙嗪對受試者認知能力的影響 結果顯示，在服用異丙嗪后1～8 h受試者的空間注意廣度準確率顯著下降（圖1A），在給藥8 h之后逐漸恢復，而連續加法的計算準確率則不受影響（圖1B），目標追蹤的平均距離有一定變化但無統計學意義（圖1C），數字譯碼的準確率在服藥后2 h顯著下降，隨后逐漸恢復（圖1D），心理運動警覺測試準確率在給藥后1～4 h顯著下降，在8h后逐漸恢復（圖1E）。

圖1 服用異丙嗪后對受試者認知能力結果的影響

2.3 異丙嗪對受試者平衡能力的影響 服用異丙嗪后，受試者在睜眼站立堅硬平板狀態下平衡能力不受影響，在閉眼時平衡能力在給藥后1～2 h顯著降低，在2 h后逐漸恢復；在睜眼站立海綿泡沫墊狀態下平衡能力在給藥后2 h顯著降低，而在閉眼時受試者平衡能力的個體差異較大，在給藥后8 h顯著降低（圖2）。

圖2 服用異丙嗪后對受試者不同狀態下平衡能力的影響

2.4 異丙嗪對受試者生命體征的影響 生命體征結果顯示在給藥前后受試者的體溫無明顯變化（圖3A），在給藥后1～4 h受試者的脈搏增快，在4 h后逐漸恢復正常（圖3B），此外，受試者在給藥后2～8 h血壓顯著降低，8 h后逐漸恢復（圖3C、3D）。

圖3 服用異丙嗪后對受試者生命體征的影響

2.5 安全性評估 對試驗過程中受試者自覺癥狀、生命體征以及實驗室檢查結果進行統計分析，結果顯示85%（17/20）的受試者在服用異丙嗪約1 h后出現頭暈困乏，并在給藥后8 h癥狀緩解，55%（11/20）的受試者出現血壓降低，2例受試者血生化結果異常，2例受試者尿常規結果異常。

3 討論

暈動癥主要包括暈船、暈機、暈車以及太空暈動癥等癥狀[10]。異丙嗪是第一代抗組胺藥物，能競爭性阻斷組胺Hl受體，也常用于暈動癥的預防和治療[11]，但是因較易進入腦組織，故有明顯的鎮靜作用。這對于需要較強認知能力和平衡能力的職業非常危險，如飛行員、航海員和宇航員等[12]。已有研究結果顯示肌肉注射25 mg和50 mg異丙嗪會增加受試者在旋轉椅運動病試驗中的耐受性，但同時會導致自主反應水平的下降，并使操作效能顯著受損[13]。此外，有研究者也發現異丙嗪會顯著增加受試者的反應時間和跟蹤誤差，并且使斯坦福睡眠量表得分增加[12]。

空間運動病是載人航天飛行不可規避的問題之一，服用抗運動病藥物是較為有效的預防方法，但是大多數抗運動病藥物均對認知功能有一定影響，比較了鹽酸地芬尼多、茶苯拉明和鹽酸異丙嗪對前庭刺激下聽覺認知和自主神經反應活動的影響，同樣發現異丙嗪會延長對聲刺激的反應時間，并且明顯抑制受試者的前庭植物神經反應，使腦認知加工過程減慢[14]。本研究通過健康志愿者系統考察了異丙嗪在給藥前和給藥后七個時間點對認知能力和平衡能力的影響，進一步證實了單次口服異丙嗪也會導致人體在一定時間內認知能力和平衡能力下降，同時絕大多數受試者服用異丙嗪后出現了明顯的頭暈困乏，并在給藥后出現脈搏增加，血壓降低。已有病例報道使用異丙嗪后出現低血壓和心律失常，有研究表明異丙嗪可通過抑制心肌鉀、鈉和鈣通道致心律失常[15]。因此，異丙嗪在其治療作用之外確實會影響機體認知能力和前庭功能，而飛行職業對人的認知能力要求遠高于普通職業，對邏輯思維、信息加工、記憶等智能的要求較高，因此對于異丙嗪的使用應該嚴格管理。

綜上所述，服用抗組胺藥物異丙嗪在一定時間內會降低機體的認知能力和平衡能力，同時引起頭暈、困乏、血壓降低等不良反應。提示在飛行人員合理用藥管理中需要加強對含異丙嗪制劑的管理，加強對飛行人員開展安全用藥教育，提高飛行人員安全用藥的自我保護意識，確保飛行安全。