利伐沙班和低分子肝素鈣預防中重度腦出血術后下肢深靜脈血栓形成的效果比較

蔡慶宇，劉海洲

（1.佳木斯市中醫院內一科，黑龍江 佳木斯 154002；2.北京中醫藥大學附屬第三醫院推拿科，北京 100029）

腦出血（intracerebral hemorrhage，ICH）指非外傷性的腦實質出血，占所有腦卒中的10%～20%，致殘率和致死率極高[1，2]。手術治療可以降低顱內壓，緩解神經組織損傷，但術后并發下肢深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT），則可能影響治療效果及預后效果。DVT 主要是由于ICH 患者術后長時間臥床，肢體不能自主活動或活動減少，從而導致下肢靜脈血流緩慢或淤滯而形成。ICH 患者術后絕對臥床6 h，即存在DVT 的隱患[3，4]，如未進行及時治療，可以導致患者發生致死性肺栓塞，極大影響患者的術后康復，故ICH 患者術后進行積極的DVT 預防格外重要[5]。ICH 患者術后經積極有效預防，可以降低DVT 發生率。使用抗凝藥物是目前臨床上主要的預防ICH 患者術后發生DVT 的方法。研究表明[6，7]，低分子肝素鈣可有效預防ICH 患者術后DVT。然而，有關于利伐沙班對ICH 患者術后DVT 形成的有效性及安全性的研究則鮮見報道。故此，本研究比較利伐沙班和低分子肝素鈣對ICH 患者術后DVT形成的有效性，并評價二者的安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取佳木斯市中醫院2019 年1 月～12 月內一科的ICH 患者。納入標準：①符合《中國腦出血診治指南》[8]，經診斷確診為ICH 患者；②采用Hemphill 提出的ICH 分級量表判斷為中重度ICH患者；③在我院接受開顱手術的患者；④均經彩色多普勒血管超聲證實無下肢DVT 的患者；⑤無腦血管畸形者。排除標準：①術前合并下肢DVT、下肢殘疾者或下肢外科手術史；②合并嚴重心、肝、腎、肺等器官疾病者；③有活動性出血傾向，凝血功能障礙者；④對本研究藥物有嚴重過敏反應者；⑤拒絕參加或不能如期完成本研究者。按設定標準納入患者83例，采取隨機數字表法分為利伐沙班組（n=42）和低分子肝素鈣（n=41）。兩組性別、年齡、病程、血腫類型、DVT 危險因素評分、疾病類型、癱瘓程度等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經佳木斯市中醫院倫理委員會批準同意，并受其監督，所有患者自愿參加本研究，對本研究知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

表1 兩組一般資料比較[n（%），]

1.2 方法 兩組患者入院后均接受基礎治療及護理，且采取相同早期功能鍛煉方案。利伐沙班組于術后72 h 口服利伐沙班（德國Bayer Schering Pharma AG，規格：10 mg/片）10 mg/d，連續15 d；低分子肝素鈣組于術后72 h 皮下注射低分子肝素鈣（葛蘭素史克有限公司，規格：0.4 ml：4100 IU 抗Xa 因子/支）4100 IU/d，連續15 d。

1.3 評價標準

1.3.1 DVT 評定 于抗凝治療后第7、15 天進行雙下肢靜脈彩色多普勒超聲檢查，評估是否發生DVT。DVT 診斷標準[9]：①可探及血栓回聲；②探頭加壓管腔不能壓癟或部分壓癟；③彩色多普勒（CD-FI）示管腔內無血流信號或見充盈缺損；④頻譜多普勒（PW）示管腔內無血流頻譜或有血流頻譜但無呼吸期相性變化。

1.3.2 凝血功能指標檢測 兩組患者在抗凝治療前后進行血小板計數（PLT）、纖維蛋白原（Fib）、凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）、D-二聚體（D-D）等凝血功能指標檢測，并記錄數值。

1.3.3 不良反應 治療過程中主要觀察和記錄出血事件，如牙齦出血、皮下瘀斑、黑便、血尿、眼底出血、鼻衄、顱內再出血等不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS 13.0 軟件處理分析實驗數據。計量資料以（）表示，各組數據符合正態分布，方差齊時采用單因素方差分析，組間比較采用LDS 檢驗；方差不齊時采用Games-Howell 檢驗。計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗或Fisher 精確概率法，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組DVT 發生率比較 利伐沙班組DVT 發生率為4.76%，低分子肝素鈣組DVT 發生率為7.31%，兩組DVT 發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 兩組凝血功能指標比較 兩組患者PT、APTT 均升高，PLT、Fib、D-D 均降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；利伐沙班組PT、APTT 高于低分子肝素鈣組，PLT、Fib、D-D 低于低分子肝素鈣組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組凝血功能指標比較（）

表2 兩組凝血功能指標比較（）

注：與治療前比較，aP＜0.05

表2 （續）

2.3 兩組不良反應發生情況比較 兩組患者均未出現牙齦出血、皮下瘀斑、黑便、血尿、眼底出血、鼻衄、顱內再出血等不良反應。

3 討論

目前，有關于DVT 的預防方法主要包括物理抗凝和化學抗凝。化學抗凝主要采用藥物抗凝，是最有效的抗凝方式。利伐沙班是近年開始應用于臨床術后DVT 的新藥。利伐沙班為一種高選擇性抗凝藥物，可直接抑制凝血因子Xa，從而具有抗凝的作用[10]。Xa因子是血栓形成過程中內源性途徑和外源性途徑的交叉點，利伐沙班對Xa 因子的選擇性抑制可以抑制凝血酶生成的爆炸式放大效應，更高效、安全地抑制血栓形成[11]。利伐沙班口服后吸收迅速，可避免因皮下注射帶來的痛苦和不良反應，生物利用度可達80%以上，該藥很少與食物或其他藥物發生相互作用，不會誘發血小板減少等并發癥，出血風險小，無需調整劑量和監測凝血功能，易于患者接受[12，13]。研究發現[14]，利伐沙班可有效預防腫瘤、髖關節置換、骨科大手術等術后DVT 的發生，且未發現明顯出血等嚴重不良反應。除利伐沙班外，預防DVT 的藥物還有低分子肝素鈣，其具有較強的抗凝血因子Xa 活性和較弱的抗Ⅱa 因子活性，因此抗凝作用較強。另外，低分子肝素鈣還因具有可根據體質量調整劑量、生物利用度高、出血和血小板減少等不良反應發生率低，是預防DVT 的首選藥物。以往研究發現，低分子肝素鈣可有效抑制ICH 患者術后DVT 的發生率。

本研究通過對83 例ICH 患者術后對比評價了利伐沙班和低分子肝素鈣預防DVT 的有效性。結果顯示，利伐沙班組4.76%發生DVT，低分子肝素鈣組7.31%發生DVT，表明利伐沙班預防中重度ICH 患者術后DVT 的有效性與低分子肝素鈣相當。這7 例患者發生DVT 的原因可能與其病情重、臥床時間相對較長有關。本研究還對凝血功能指標進行了比較，結果顯示，兩組患者抗凝治療后PT、APTT 較治療前升高，PLT、Fib、D-D 較治療前降低，且利伐沙班改善凝血功能較低分子量肝素鈣效果更佳。在本研究全過程中，均未發現嚴重不良反應，提示利伐沙班和低分子肝素鈣的安全性均較好。

綜上所述，利伐沙班的有效性和安全性與低分子肝素鈣相當，但是在改善凝血功能方面，利伐沙班效果更佳。