早期使用替羅非班和氯吡格雷對(duì)STEMI 患者炎癥因子及預(yù)后的影響

陳燕雄 趙賢武

（1、汕頭市潮陽區(qū)大峰醫(yī)院，廣東 汕頭515154；2、汕頭市中心醫(yī)院，廣東 汕頭515100）

急性ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）的發(fā)病原因與冠狀動(dòng)脈狹窄密切相關(guān)，冠狀動(dòng)脈進(jìn)一步病變，發(fā)生急性閉塞或形成血栓，造成供氧量不足，引起心肌細(xì)胞缺血壞死。STEMI 具有起病急、發(fā)展迅速以及病死率高等特點(diǎn)，給患者及社會(huì)帶來巨大負(fù)擔(dān)。STEMI 患者治療措施不當(dāng)，可能加重病情，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）是STEMI 目前最有效的臨床治療方法[1]。但是PCI手術(shù)過程中的支架植入以及創(chuàng)傷會(huì)損害動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，造成術(shù)后炎癥和血液高凝狀態(tài)，引起二次狹窄以及其他不良事件[2]。因此有效改善STEMI 患者PCI術(shù)后炎癥至關(guān)重要。本文旨在研究早期使用替羅非班和氯吡格雷對(duì)STEMI 患者炎癥因子、心功能及預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2021 年1 月在我院治療的110 例STEMI 患者，隨機(jī)將110 例患者分成對(duì)照組與觀察組，其中觀察組55 例，對(duì)照組55 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)《急性ST 段抬高型心肌梗死診斷和治療指南（2019 版）》[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者確診為STEMI；（2）心電圖顯示至少2 個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST 段抬高；（3）起病時(shí)間<6h；（4）病歷資料完整，排除研究前其他藥物治療干擾；（5）患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡<21 歲或>80 歲；（2）有抗血栓藥物或抗血小板藥物使用禁忌證、溶栓禁忌證等；（3）未嚴(yán)格控制的高血壓以及肝腎功能障礙患者。研究通過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方 法

1.2.1 治療方法 所有患者入院后，予以阿司匹林和600mg 劑量氯吡格雷口服（賽諾菲制藥，法國）。觀察組在對(duì)照組治療方法的基礎(chǔ)上，于行冠狀動(dòng)脈造影前靜脈給予替羅非班（武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)有限公司）。以10μg/kg 的負(fù)荷劑量在1-3min 內(nèi)靜脈推注，繼之以0.15g/（kg·min）靜脈維持泵入36h。術(shù)中肝素用量50～70U/kg。術(shù)中出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)停止給藥。術(shù)后給予患者低分子肝素5000U，每12h 皮下注射1 次，及氯吡格雷75mg/d 口服。

1.2.2 炎癥因子及心功能的檢測(cè) 所有患者于晨間空腹抽取靜脈血5mL，離心10min 后留取上清液，白介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子（TNF-α）和氨基末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）等炎癥因子水平檢測(cè)采用ELISA 試劑盒（上海生物儀器公司）。速率散射比濁法測(cè)定超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）（德國德靈BNⅡ血漿蛋白分析儀及原裝試劑）。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。利用彩色多普勒超聲和超聲探測(cè)儀（飛利浦公司，型號(hào)7500）監(jiān)測(cè)左室收縮末內(nèi)徑（LVESD）、左室舒張末內(nèi)徑（LVDd）和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的改變，檢查頻率設(shè)定為2-4MHz。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 觀察術(shù)前與術(shù)后患者炎癥因子水平及心功能指標(biāo)的改變并作出比較。

1.3.2 判定兩組患者出血情況及程度 輕度出血：無需處理或一般外科處置可止血；中度出血：少量出血，停用抗凝藥物即可止血；嚴(yán)重出血：大量出血或血紅蛋白下降>50g/L，或出現(xiàn)危及生命的腦出血、腹膜后出血等，需采取輸血治療。如遇中度以上出血情況，則需重新調(diào)整治療方案。

1.3.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 按照療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將患者預(yù)后分為優(yōu)良、一般和較差3 個(gè)等級(jí)。預(yù)后優(yōu)良：術(shù)后患者心絞痛癥狀消失，或發(fā)作次數(shù)與時(shí)間顯著減少（≥80%）。預(yù)后一般：術(shù)后患者心絞痛發(fā)作次數(shù)與持續(xù)時(shí)間減（≥50%）。預(yù)后較差：術(shù)后患者心絞痛發(fā)作次數(shù)與持續(xù)時(shí)間減少（20%-50%）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較

兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較[±s/n(%)]

表1 兩組一般資料比較[±s/n(%)]

注：吸煙者標(biāo)準(zhǔn)為每天吸煙量為十支及以上；BMI：身體質(zhì)量指數(shù)。

一般資料年齡（歲）性別（男/女）吸煙飲酒高血壓高血脂糖尿病家族史BMI（kg/m2）對(duì)照組（n=55）52.3±6.4 33/22 38（69.1）34（61.7）36（65.5）25（45.5）15（27.3）2（3.6）26.0±2.7觀察組（n=55）53.1±6.9 34/21 40（72.7）37（67.3）35（63.6）27（49.1）12（21.8）2（3.6）25.7±2.9 χ2/t/F 值1.100 0.018 0.024 0.043 0.016 0.023 0.030 0.000 1.012 P 值0.339 0.934 0.917 0.902 0.938 0.921 0.912 1.000 0.316

2.2 兩組血清炎癥因子水平比較

如表2 所述，術(shù)前，對(duì)照組與觀察組的血清炎癥因子水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后，觀察組及對(duì)照組的血清炎癥因子水平均低于術(shù)前，且觀察組血清TNF-α、IL-6、NT-proBNP、hs-CRP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.01）。

表2 兩組術(shù)前后血清炎癥因子水平比較（±s）

表2 兩組術(shù)前后血清炎癥因子水平比較（±s）

注：兩組術(shù)前比較，tTNF-α=1.132，P=0.812，tIL-6=0.770，P=0.903，tNT-proBNP=0.873，P=0.874，ths-CRP=0.823，P=0.886；兩組術(shù)后比較，tTNF-α=4.362，P=0.000，tIL-6=6.352，P=0.000，tNT-proBNP=9.476，P=0.000，ths-CRP=6.504，P=0.000。

組別對(duì)照組（n=55）觀察組（n=55）時(shí)間術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后TNF-α（pg/mL）7.3±2.4 3.1±1.1 6.9±2.4 2.3±0.8 IL-6（μg/L）14.2±3.5 6.7±1.3 14.4±4.2 5.0±1.5 NT-proBNP（ng/L）954.8±193.1 753.6±167.7 956.5±191.6 464.2±153.5 hs-CRP（mg/L）11.1±2.2 3.2±0.9 10.9±2.3 2.2±0.7

2.3 兩組患者術(shù)后心功能比較

術(shù)前，對(duì)照組與觀察組患者LVEF、LVESD 及LVDd 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；術(shù)后3 個(gè)月，觀察組及對(duì)照組心功能指標(biāo)均優(yōu)于術(shù)前，且觀察組心功能指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.01），見表3。

表3 兩組手術(shù)后心功能比較（±s）

表3 兩組手術(shù)后心功能比較（±s）

注：兩組術(shù)前比較，tLVEF=0.673，P=0.912，tLVESD=0.633，P=0.916，tLVDd=0.441，P=0.954；兩組術(shù)后比較，tLVEF=28.773，P=0.000，tLVESD=15.968，P=0.000，tLVDd=9.830，P=0.000。

組別對(duì)照組（n=55）觀察組（n=55）時(shí)間術(shù)前術(shù)后術(shù)前術(shù)后LVEF（%）44.1±1.5 50.3±2.1 43.8±1.2 62.1±2.2 LVESD（mm）40.9±2.1 45.2±3.3 41.2±2.5 56.2±3.9 LVDd（mm）52.2±3.4 53.1±3.1 52.3±3.2 59.6±3.8

2.4 術(shù)后兩組療效比較

術(shù)后兩組的治療效果為：觀察組總有效率為89.1%，顯著高于對(duì)照組為76.4%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.243，P<0.05）。見表4。

表4 兩組臨床預(yù)后效果的比較[n(%)]

2.5 兩組出血并發(fā)癥比較

術(shù)后兩組均未出現(xiàn)嚴(yán)重出血，經(jīng)一般處理后出血癥狀消失，兩組出血率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.112，P=0.667）。見表5。

表5 兩組出血并發(fā)癥發(fā)生率比較[n(%)]

2.6 兩組聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率比較

術(shù)后，對(duì)照組梗死后心絞痛、再發(fā)心肌梗死、腦卒中、聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率均高于觀察組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表6。

表6 兩組聯(lián)合終點(diǎn)事件發(fā)生率比較[n(%)]

3 討 論

急性心肌梗死是目前心內(nèi)科常見的急癥之一，是由于冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)缺氧和缺血，導(dǎo)致了心肌細(xì)胞壞死，具有高發(fā)病率和致死率的特點(diǎn)[4]。心肌細(xì)胞受損會(huì)導(dǎo)致心室重塑，使病情加重。血栓的形成是STEMI 的重要病理機(jī)制之一，目前多項(xiàng)研究證實(shí)血小板高聚集性及局部炎性反應(yīng)是導(dǎo)致血栓形成最主要的原因[5]，從而引起臨床上STEMI 患者PCI 術(shù)后出現(xiàn)不良事件[6]。因此抗血小板制劑是目前臨床用來防治心肌梗死的主要藥物。氯吡格雷是血小板聚集抑制劑，用于預(yù)防和治療因血小板高聚集引起的動(dòng)脈循環(huán)障礙疾病。多項(xiàng)數(shù)據(jù)表明，心機(jī)缺血性患者采用氯吡格雷進(jìn)行治療，可有效改善的預(yù)后，相比阿司匹林具有更好的療效和安全性，因而氯吡格雷臨床應(yīng)用逐漸增多。術(shù)前及術(shù)后采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷，可抑制血小板活性[7]。阿司匹林可降低急性心肌梗死疑似患者的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)。但起效較慢，對(duì)血小板功能抑制效果不佳，術(shù)后形成局部血栓的風(fēng)險(xiǎn)較高[8]。

本研究觀察組在口服氯吡格雷的基礎(chǔ)上聯(lián)用替羅非班，術(shù)后血清TNF-α、IL-6、NT-proBNP、hs-CRP 水平顯著低于對(duì)照組，且觀察組心功能指標(biāo)改善更加明顯。替羅非班是靜脈途徑的抗血小板活化藥物，具有起效快、半衰期較短的特點(diǎn)，可特異性地抑制血小板聚集和活化，療效高達(dá)96%[9]。有研究表明，替羅非班主要通過減少血清P-選擇素，起到降低血小板功能的效果[10]。聯(lián)合治療模式較傳統(tǒng)治療方法，能增強(qiáng)治療效果，減少不良反應(yīng)。Cihangir 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，PCI 治療前標(biāo)準(zhǔn)劑量的替羅非班治療可顯著改善STEMI 患者的心肌再灌注和ST 段回落。一項(xiàng)納入984 例急診STEMI 行PCI 治療患者的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究顯示[12]，院前應(yīng)用替羅非班與直接PCI 治療后較低的氨基末端腦鈉肽前體水平獨(dú)立相關(guān)，也支持了STEMI 患者早期抗栓治療的潛在益處。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)與單用氯吡格雷方案比較，聯(lián)用替羅非班術(shù)后可以明顯抑制血小板活化聚集，降低血清中炎癥因子水平，明顯改善術(shù)后冠狀動(dòng)脈灌注情況，減少冠狀動(dòng)脈的無復(fù)流或慢復(fù)流現(xiàn)象。觀察組心血管事件明顯低于對(duì)照組，且替羅非班聯(lián)合氯吡格雷不會(huì)增加STEMI 患者出血并發(fā)癥頻率。

PCI 治療可以使STEMI 患者冠狀動(dòng)脈再通，但術(shù)后容易現(xiàn)冠狀動(dòng)脈血管無復(fù)流或者慢復(fù)流現(xiàn)象，需要使用抗血小板藥物進(jìn)行改善。本研究結(jié)果顯示早期聯(lián)合應(yīng)用替羅非班與氯吡格雷能顯著降低STEMI 患者的死亡率，腦卒中、再發(fā)心肌梗死與梗死后心絞痛的發(fā)生率，不增加出血并發(fā)癥。同時(shí)能明顯改善STEMI 患者的心肌功能，改善臨床治療和預(yù)后效果，值得臨床推廣應(yīng)用。