有效浸潤、多維促滲

任姝靜 王玉玲

透明質酸是一種生物相容性良好的天然生物大分子，具有優異的保濕、修復、潤滑性能。最新研究發現，特定分子量段的透明質酸還可透皮滲透，當與藥物或活性成分聯合使用時，亦可促進活性成分的吸收，在生物醫學領域具有良好的應用前景。本文從水合作用、透明質酸與角質層相互作用及受體結合作用等方面對透明質酸的自身滲透及促滲機理進行綜述，并介紹了透明質酸組合物在促滲透領域的應用。

“愛美之心，人皆有之”，從古至今，人們在對美的追求上從未停止過腳步，然而隨著年齡的增長，皮膚逐漸出現干燥、暗沉、皺紋、色斑等老化現象，進行日常的皮膚護理，可以延緩肌膚老化現象的發生，使皮膚呈現健康的年輕化狀態。眾所周知，只有護膚品中的活性成分到達皮膚中的目標層才能真正發揮作用，因此滲透、吸收顯得格外重要。然而皮膚的屏障功能使親水性分子不能被動性滲透[1]，親脂性藥物的透皮吸收則主要限于低分子量化合物（MW<500 Da），蛋白質等高分子量化合物因為其親水性或帶電性，常表現出較低的透皮效率[2]，利用透明質酸則可有效解決這些問題。

透明質酸（Hya [uronic acid， HA）是由N一乙?；?D-葡糖胺和D一葡萄糖醛酸組成的線性粘多糖，每個重復的二糖單元通過B—l，4-糖苷鍵進行連接[3]，由于獨特的粘彈性、生物相容性、生物降解性、非免疫原性以及生物醫學功效，透明質酸被廣泛應用于醫學、制藥、營養品和化妝品行業。透明質酸在化妝品中除了具有抗衰老、祛皺和保濕等[4]功效外，還表現出獨特的促進經皮滲透作用，這得益于其皮膚水合作用、受體結合作用、對上皮細胞的生物粘附作用以及與角質層的相互作用等。透明質酸促進透皮吸收的三種作用機制[5]

1.皮膚水合作用

透明質酸具有大量的羧酸基團，可與水通過氫鍵進行結合，從而具有優良的保濕能力，可以鎖住約為其自身1000倍的水。由于其良好的吸水能力，透明質酸能夠水合角質層[6]和真皮層[7]，與中（100 kDa）、高分子量（l MDa）的透明質酸相比，小分子量（5 kDa）的透明質酸具有更強的角質層水合能力[4]。在大量的水合作用下，角質細胞充盈，脂質自組裝的微結構發生變化，角質層屏障打開，從而形成活性物分子進入皮膚的通道，使得經皮滲透過程更易進行;此外，角質層水合作用的增加，可以暴露更多潛在的藥物結合位點，使滲透的活性物更好地發揮作用[8]。

2.與角質層相互作用

雖然透明質酸是親水性分子，但其碳鏈中也存在著許多由8個CH基團所組成的疏水結構域，這些疏水區域可以與磷脂形成復合物[9]，不僅可以使透明質酸實現跨膜吸收，還能夠促進透明質酸與角質層相互作用，從而增加其滲透性[6]。人們還發現小分子量的透明質酸（5 kDa） -旦吸附在角質層上，角蛋白的a一螺旋即變為B一折疊，B一折疊結構的形成會使皮膚屏障功能降低，而且隨著透明質酸濃度的增加，a-螺旋到B一折疊的轉化率也會增加（從25%增加到60%甚至90%）[4]，這會進一步促進活性物經皮滲透，但是這一現象在使用大分子量透明質酸時并未明顯觀察到。

除透明質酸本身結構特點之外，對透明質酸進行結構改性也可以增強其與皮膚的相互作用，進而促進其透皮滲透。例如，通過酯化改性將全反式維A酸接枝到透明質酸上，這樣不僅可以降低維A酸的毒性、提高穩定性，而且得到的產物能夠穿透角質層[10];將透明質酸進行乙酰化改性，乙酰基的引入使得乙酰化透明質酸（AcHA）兼具親水性和親脂性，乙?；梢圆迦肫つw脂質中，將透明質酸牢固地固定在皮膚表面，進而發揮其保濕等功效，提高皮膚的水合度，打開皮膚屏障，提高其生物利用度[11]。

3.受體結合作用

透明質酸受體位于細胞表面，在信號傳導等生物學過程中都發揮著重要作用，在大量細胞表面都有表達，如表皮角質形成細胞和真皮層纖維細胞上都存在CD44受體，可以對透明質酸及其組合物進行定位。例如，人生長激素（hGH）單獨使用時，其生物利用度為1.53±l.79%，當與透明質酸共同使用時則可以增加到15.9±1.38%[1]，這是因為透明質酸可以通過受體介導轉運進皮膚，這種對受體的特異性結合作用促進了藥物在皮膚中的積累。不僅如此，透明質酸受體與透明質酸結合后，可以調節脂質的合成與分泌，進而影響通透性屏障的穩態[12]，促進透明質酸及其結合物的滲透。透明質酸不僅可以通過細胞表面受體與各種細胞結合，還可以結合細胞表面的酶，并通過非共價作用粘附在細胞表面，因此多種分子量的透明質酸都具有良好的生物粘附性能，而且較低分子量的透明質酸表現出更優異的粘附性能，這就使得透明質酸可以與上皮細胞緊密貼合，延長作用時間并提高生物利用率，進一步促進經皮滲透。

透明質酸除了自身滲透之外，還可以與活性物分子通過氫鍵、靜電吸引等分子間相互作用進行結合，在自身滲透的同時帶動活性物質的滲透。研究表明，低分子量透明質酸（20～300 kDa）可以透過角質層，到達皮膚的50～100 Um深度即表皮深層，而高分子量透明質酸（IOOO～1400 kDa）的滲透性較差，只能到達皮膚25 Um深度[13]，因此可以通過選擇透明質酸的分子量，調節透皮滲透水平。

基于此，透明質酸、水解透明質酸和乙酰化透明質酸組合而成的組合物“T-HA”具有良好的促滲透效果。如圖l所示，透明質酸具有良好的保濕效果，其分子鏈相互接觸、纏繞，在皮膚表面形成網狀結構，將營養成分包裹其中，延長作用時間;所使用的乙?；该髻|酸在具有保濕功效的同時打開皮膚屏障，使營養成分更易滲透進入皮膚;水解透明質酸的分子量為2 kDa～IO kDa，具有良好的滲透能力，在皮膚水合、受體結合等多種相互作用下，可攜帶著活性成分滲透進皮膚深層，與細胞表面的受體結合，在濃度差的作用下，細胞外積聚的活性物可進入細胞內部，發揮其功效。結語

因此，不同的透明質酸可以通過水合作用、與角質層相互作用以及受體結合等相互作用進行多維促滲，有效浸潤肌膚，提高活性成分的生物利用度。隨著透明質酸在護膚品、醫藥等領域的應用越來越廣泛，人們對透明質酸在外用傳遞系統中的研究也不斷深入，其促滲機理更加明確，相關產品的開發也會愈來愈多，其促進活性物滲透的作用也會發揮得更加淋漓盡致;對不同透明質酸進行組合，在充分發揮其各自功能的基礎上進行協同作用，是開發新型促滲透產品的策略和努力方向。CCR

（作者系山東華熙海御生物醫藥有限公司）

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