霸州市妊娠女性甲狀腺功能狀況及妊娠結局調查分析

趙聚輝 徐翠翠 閆立靜

妊娠期女性甲狀腺功能與形態均會發生一系列可逆的變化，孕婦的甲狀腺功能診斷標準與正常女性有區別，且在不同妊娠階段孕婦體內各相關激素水平各異[1]。妊娠期女性機體免疫力較正常女性低下，孕早期胎盤分泌人絨毛膜促性腺激素，因人絨毛膜促性腺激素與促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)化學結構相似，隨著人絨毛膜促性腺激素水平不斷增加，將刺激甲狀腺的合成并分泌出甲狀腺素，誘發甲狀腺功能異常，增加孕婦孕期甲狀腺疾病發生風險[2,3]。自孕6周開始，孕婦體內甲狀腺結合球蛋白表達將不斷升高，TSH水平不斷降低，這種升高與降低將在特殊的情況下達到新平衡，以保證孕婦與胎兒正常需求及發育[4]。若甲狀腺結合球蛋白表達升高、TSH水平降低的狀態未達到平衡，出現甲狀腺功能失代償，將誘發甲狀腺功能異常，增加孕中晚期先兆流產、流產、早產甚至是死胎等不良妊娠結局發生風險[5]。甲狀腺過氧化物酶是甲狀腺素合成的重要成分，若甲狀腺出現自身免疫功能紊亂，機體將合成并分泌出特異性自身抗體-甲狀腺過氧化物酶抗體(Thyroid peroxidase antibody，TPOAb)，該抗體可經嚴重細胞毒性反應，損害正常甲狀腺細胞，抑制甲狀腺激素的產生，誘發甲狀腺功能減退[6,7]。報道稱，孕早期TPOAb為陽性者的血清TSH水平顯著升高，隨著孕周增長，血清內游離甲狀腺素(free thyroxine，FT4)水平降低，誘發甲減，這將增加不良妊娠結局風險[8]。本研究主要觀察霸州市妊娠女性甲狀腺功能狀況，并分析其妊娠結局，旨在探討妊娠期女性甲狀腺功能對其妊娠結局的影響。

1 對象與方法

1.1 調查對象 采用回顧性分析的方法，收集我院2016年6月至2018年5月接受產前檢查的妊娠女性1 607例作為研究組，孕婦年齡18～41歲，平均(30.11±4.21)歲；孕周4～40周，平均(27.11±10.11)周。并收集同期在我院接受健康體檢的120例非妊娠期女性作為對照組。根據研究組孕婦的妊娠時間將其分為孕早期組(4～12周)432例，孕中期組(13～26周)708例，孕晚期組(27～40周)467例。孕早期組年齡19～40歲，平均(28.74±7.51)歲。孕中期組年齡18～40歲，平均(27.91±6.97)歲。孕晚期組年齡19～41歲，平均(28.02±7.49)歲。對照組年齡18～40歲，平均(29.02±8.11)歲。參考范圍組為研究組中篩選出的單胎健康妊娠(4～40周)女性526例，按照孕婦妊娠的時間分為3組：妊早期組4～12周100例，妊中期組13～26周212例，妊晚期組27～40周214例。對照組年齡18～40歲，平均(28.96±8.11)歲。4組受檢女性年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。全部入選者及其家屬對本次研究實施的內容知情，并簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①全部孕產婦臨床資料完整；②均為單活胎，均為首次懷孕分娩；③孕產婦均健康，未合并其他妊娠期高血壓疾病、糖尿病等合并癥；④孕前無甲狀腺功能異常，各項檢查均正常；⑤對照組女性均無分娩史，未合并其他疾病，均為健康人群。

1.2.2 排除標準：①患有臨床甲減、低T4血癥、甲亢等甲狀腺相關疾病者；②合并自身免疫性疾病、肝腎功能不全、心腦血管疾病者；③近期內使用其他對甲狀腺功能有影響的藥品者；④伴其他可能導致不良妊娠結局的疾病者；⑤參考范圍組排除TPOAb陽性者。

1.3 方法 甲狀腺功能參數檢測：抽取全部入組女性晨起空腹靜脈血5 ml，經處理后，使用西門子CENTAUR XP型全自動化學發光儀，經化學發光法檢測女性血中TSH、FT4水平，及TPOAb表達。參考范圍組TSH和FT4按照P2.5～P97.5設置正常參考范圍區間。

1.4 相關診斷標準

1.4.1 甲狀腺功能異常：①單純甲狀腺自身抗體陽性：TSH、FT4水平表達正常，但TPOAb表達較正常值上限升高；②妊娠期甲亢：有或沒有甲狀腺毒癥，眼征、甲狀腺腫等，FT4水平超出正常值上限，TSH水平低于正常值下限；③妊娠期臨床甲減：血清TSH較正常值上限升高，血清FT4水平低于正常值下限；④妊娠期亞臨床甲減：血清TSH較參考值上限升高，血清FT4水平在正常范圍內；⑤低甲狀腺素血癥：TSH水平在正常范圍內，FT4水平較正常值下限降低。上述妊娠期甲亢、甲減、亞臨床甲減、低甲狀腺素血癥的診斷不僅需要滿足上述標準還應滿足《妊娠和產后甲狀腺疾病診治指南》[9]中相關診斷標準。

1.4.2 妊娠結局：先兆流產、早產、先兆早產、死胎、流產等妊娠結局均以《婦產科學(第8版)》[10]作為診斷依據。

1.5 觀察指標 (1)檢測并對比參考范圍組妊娠各期與對照組入組女性甲狀腺功能參數參考范圍水平表達情況；(2)對比不同孕期女性TPOAb陽性率；(3)評估并記錄1 607例孕婦孕期甲狀腺功能異常發生率，對比正常組和異常組2組妊娠結局。

1.6 統計學分析 應用SPSS 20.0統計軟件，不服從正態分布資料使用中位數表示，組間比較采用雙樣本中位數非參數檢驗，以百分比表示計數資料，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 妊娠期特異性甲狀腺激素參考范圍 孕早、中期組TSH水平低于對照組(P<0.05)，孕早、中、晚期組TSH水平依次升高，差異均有統計學意義(P<0.05)，孕中、晚期FT4水平低于對照組(P<0.05)，孕早、中、晚期組FT4水平依次降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 妊娠特異性甲狀腺激素正常參考范圍 M(P2.5～P97.5)

2.2 不同孕期女性TOPAb陽性率比較 隨著孕期的增加，孕婦TOPAb陽性率升高，孕中期組、孕晚期組TOPAb陽性率均高于孕早期組，差異有統計學意義(P<0.05)；孕晚期組略高于孕中期組，組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 不同孕期女性TOPAb陽性率比較 例(%)

2.3 1 607例孕婦甲狀腺功能異常發生情況 1 607例孕婦在孕期發生甲狀腺功能異常者215例(13.38%)，215例甲狀腺功能異常孕婦中主要見臨床甲減、亞臨床甲減、低甲狀腺素血癥，甲亢發生少。見表3。

表3 1 607例孕婦甲狀腺功能異常發生情況 %

2.4 甲狀腺功能異常者與正常者不良妊娠結局比較 甲狀腺功能異常組不良妊娠結局發生率高于正常組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 甲狀腺功能異常者與正常者不良妊娠結局比較 例(%)

3 討論

在女性妊娠期間，母體的甲狀腺會發生一系列適應性的生理改變，包括甲狀腺血流增加、甲狀腺組織增大、甲狀腺微環境與甲狀腺激素水平特異性變化等，上述改變均會隨著妊娠的生理變化發生變化，且對母嬰的健康及安全產生影響，可能會增加各類合并癥及不良妊娠結局的發生風險[11，12]。妊娠期母體甲狀腺會受胎盤激素影響，刺激其活躍度上升，增加孕期甲狀腺體積，隨著孕周的延長，母體自身的免疫機制增強后，甲狀腺功能狀態往往有不同程度的變化，這種變化會反過來影響妊娠，二者之間相互影響[13]。

甲狀腺功能異常是因多種因素導致甲狀腺激素合成、分泌、生物效應變化引起的一組內分泌疾病，血清TSH水平改變(以升高為主)是診斷妊娠期甲狀腺功能異常的敏感指標，此外，血清FT4也是診斷甲狀腺功能異常的主要指標，該指標主要用于診斷臨床型甲減[14]。自身免疫反應是誘發甲狀腺功能異常的重要機制之一，為甲狀腺功能異常，特別是甲減者檢測其血清TPOAb表達多為陽性[15]。在正常的妊娠狀態下孕產婦血清TSH水平降低受人絨毛促性腺激素水平升高影響，孕期血清人絨毛促性腺激素至孕1周開始上升，并在孕12周左右達到峰值，隨之降低，因其與TSH有著相同α亞單位，且β亞單位及受體單位相似，故會刺激甲狀腺細胞TSH受體，使得甲狀腺激素合成分泌量增加，抑制垂體TSH的分泌，故誘發一系列甲狀腺功能異常[16，17]。在美國《實驗室診斷與監測甲狀腺疾病的應用指南》中指出在懷孕期間應建立特定的甲狀腺激素水平的參考范圍，中華醫學會內分泌分會與圍產醫學分會于2012年頒發了《妊娠及產后甲狀腺疾病的診治指南》，再次提出建立孕期特異的甲狀腺激素參考范圍的重要性。本研究對比了健康對照且未妊娠女性與不同孕期妊娠女性甲狀腺功能相關參數表達，結果顯示，較健康對照組女性，妊娠女性血清FT4在孕早期升高，孕中期開始降低，并在孕晚期呈最低狀態，明顯低于健康對照組，而血清TSH、TPOAb表達則明顯高于對照組，且隨著孕期的增加呈升高趨勢發展，同時TPOAb陽性檢出率也隨孕周增長升高，上述結果均提示妊娠女性甲狀腺功能參數的參考范圍隨著妊娠時期的不同、地區、人種和檢測試劑及檢測方法的不同而變化，而霸州市妊娠女性較健康未妊娠女性存在不同程度的甲狀腺功能異常，且甲狀腺功能異常風險隨孕周增加而升高。因此，應建立適合本地區的健康孕婦甲狀腺激素的參考范圍，并且臨床應重視妊娠女性早期甲狀腺功能篩查，對于存在甲狀腺功能異常高風險者應盡早發現并施以合理干預。目前，主要的甲狀腺功能異常包括臨床甲減、亞臨床甲減、甲亢等，其中甲減極易增加孕期流產、早產、胎死宮內、胎兒宮內受限等不良妊娠結局發生風險；此外，因早期妊娠胚胎的發育依賴母體甲狀腺激素，若在孕早期母體發生甲狀腺功能異常，將會影響到胎兒胚胎期的神經系統發育，圍產兒在出生后可能會存在反應遲鈍、精神失常、聾啞、成年后身高不足等情況，可見孕產婦早期甲狀腺功能異常防治的重要性[18-20]。本研究納入的1 607例孕婦孕期甲狀腺功能異常發生率為13.38%，主要見臨床甲減、亞臨床甲減、低甲狀腺素血癥，甲亢發生少；甲狀腺功能異常者流產、早產等不良妊娠結局發生率高于正常者，該結果證實了上述論證，表明霸州市健康妊娠女性依然存在甲狀腺功能異常風險，這會增加不良妊娠結局風險，應盡早發現并干預。

綜上所述，本研究建立了適合本地區妊娠女性的甲狀腺激素參考范圍，霸州市妊娠女性隨著孕周的增加甲狀腺功能異常風險升高，這可能會增加先兆流產、流產死胎等不良妊娠結局發生風險，臨床應重視妊娠女性孕期甲狀腺功能篩查，對于出現異常者應積極給予合理干預性治療，以減少不良妊娠結局的發生。