當歸補血湯加減聯(lián)合ACEI/ARB 類藥物治療Ⅲ期和Ⅳ期糖尿病腎病的Meta分析

萬亞琴，王小琴

(湖北中醫(yī)藥大學中醫(yī)臨床醫(yī)學院, 湖北武漢430061)

在全球范圍內，糖尿病腎病(diabetic nephropathy,DN)是糖尿病(diabetic mellitus,DM)死亡的主要病因，也是導致終末期腎臟疾病(end-stage renal disease,ESRD)的最常見病因[1]。據(jù)統(tǒng)計，約40%的2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者會進展為DN，給家庭和社會帶來沉重負擔[2]。在治療早中期DN 方面，ACEI/ARB 類藥物具有較好的腎臟保護作用，但為了減少高血鉀，急性腎衰竭和腎功能惡化等不良反應發(fā)生率，臨床通常不建議二者聯(lián)合用藥[3]，說明臨床在運用ACEI/ARB 治療DN 仍存在不足之處。與西醫(yī)西藥相比，中醫(yī)中藥治療早中期DN 具有獨特優(yōu)勢[4]。

近年來，當歸補血湯加減聯(lián)合ACEI/ARB 治療Ⅲ期和Ⅳ期DN 方面取得較好的臨床療效，尚缺乏循證醫(yī)學證據(jù)證明其療效及安全性。因此，本研究旨在對當歸補血湯加減聯(lián)合ACEI/ARB 治療Ⅲ期和Ⅳ期DN 進行比較系統(tǒng)的評價，以期為臨床研究提供循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國知網(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普網中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、醫(yī)學文獻檢索服務系統(tǒng)(PubMed)、醫(yī)學文摘數(shù)據(jù)庫(Embase)、考克蘭圖書館(The Cochrane library)；檢索時間為建庫至2020年9 月；檢索方式采取主題詞和自由詞相結合的方式；中文檢索詞：當歸補血湯、黃芪當歸、黃芪、當歸、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體阻滯劑、普利、沙坦、糖尿病腎病、糖尿病腎臟病；英文檢索詞:Danggui buxue decoction,Radix astragali and radix angelicae sinensis,Radix astragali,radix angelicae sinensis,angiotension converting enzyme inhibitors,angiotensin receptor blocker,ACEI,ARB,diabetic nephropathies, diabetic kidney diseases,DN,DKD。

手工檢索最近一期的《中國中西醫(yī)結合雜志》、《中國中西醫(yī)結合腎病》、《中醫(yī)雜志》、《時珍國醫(yī)國藥》、《遼寧中醫(yī)雜志》、《北京中醫(yī)藥大學學報》、《廣州中醫(yī)藥大學學報》和《湖北中醫(yī)藥大學學報》及腎臟病相關專業(yè)雜志。截止日期：2020年9 月。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準

(1)T2DM 診斷符合美國DM 協(xié)會(2019 年)診斷標準[5]；DN Ⅲ期和Ⅳ期根據(jù)Mogensen 分期診斷標準確定[6]患者年齡及性別均不限；(2)研究類型:均為RCT，無論是否采用盲法，納入研究的原始文獻僅為中、英文全文文獻；(3)干預措施：兩組均采用西醫(yī)常規(guī)治療包括糖尿病飲食，適當運動，降糖、降壓及降脂等基礎治療。對照組采用ACEI/ARB治療+西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對照組基礎上采用當歸補血湯加減(劑量、劑型、用法不限)；(4)結局指標：①臨床總有效率(總有效率=顯效率+有效率）；②血肌酐(serum creatinine,SCr)；③尿素氮(urea nitrogen,BUN)；④24 h 尿蛋白定量(24 h urine protein quantification,24 h-UPro)；⑤糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)。

主要研究指標為臨床總有效率，參考相關文獻制訂療效判定標準，所有納入研究文獻均遵循統(tǒng)一的療效標準:①顯效：患者臨床表現(xiàn)和體征得到明顯改善與好轉，經檢測患者24 h-UPro 已恢復至正常值或下降幅度大于50%，或Scr 和BUN 下降50%；②有效，患者臨床癥狀和體征有所改善，24 h-UPro 下降大于10%或Scr 和BUN 下降30%～50%；③無效，患者臨床癥狀和體征均沒有改善，經檢測24 h-UPro 與治療前相比，無變化，或Scr、BUN 下降不明顯。

1.2.2 排除標準

(1)重復發(fā)表文獻，只納入其中指標最全的1篇文獻；(2)綜述、實驗研究、個人經驗總結、系統(tǒng)評價、網絡藥理學研究、用藥規(guī)律總結、回顧性隊列研究；(3)未獲取全文文獻；(4)干預措施不一致文獻；(5)出現(xiàn)終點事件、合并嚴重心腦血管并發(fā)癥及精神疾病等，符合以上情況文獻均予以剔除。

1.3 文獻篩選和數(shù)據(jù)提取

由2 名研究者根據(jù)提前設計的納入和排除標準獨立對文獻進行篩選、提取資料。若遇到意見分歧時,共同討論解決或由第3 方參與討論決定。采用Noteexpress 文獻管理器去重、篩選和整理文獻,按預先設計的表格提取資料。見表1。

1.4 文獻質量評價

依據(jù)Cochrane 系統(tǒng)評價員質量評價標準，對納入文獻研究進行質量評價。由2 名研究者獨立進行Jadad 量表評分以評價納入研究真實性。評價內容：①隨機分組方法是否恰當；②隨機分配方案是否做到隱藏；③盲法是否恰當；④研究對象是否出現(xiàn)退出或失訪；⑤研究對象的基線資料是否具有可比性。A 級：以上5 條質量標準均滿足；B級：以上質量標準部分滿足；C 級：幾乎完全不滿足。

1.5 統(tǒng)計分析

本研究數(shù)據(jù)采用Cochrane 協(xié)作網提供的Revman5.3 進行Meta 分析，納入研究的異質性采用卡方值（χ2）進行異質性檢驗，若(P＞0.1，I2≤50%)時，表明各組間異質性差異無統(tǒng)計學意義，采用固定效應模型分析；反之，則使用隨機效應模型分析。計數(shù)指標采用比值比(odds ratio,OR)用于二分類變量，計量資料采用加權均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)用于連續(xù)性變量；若連續(xù)性變量測量單位和方法相同時，則采用均數(shù)差（mean difference,MD進行分析，若測量單位或方法不同時,則采用標準化均數(shù)差(standard mean difference,SMD)進行分析，各效應量均以95%CI表示，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出3 967 篇文獻，依據(jù)納入和排除標準剔除文獻3 958 篇，最終納入9 篇RCT 文獻，篩選流程見圖1。

2.2 納入RCT 文獻基本信息和特征

本研究共納入國內902 例DN 患者, 治療組452 例, 對照組450 例，各組間病例特征及干預措施具有可比性。納入RCT 文獻基本信息和特征見表1。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 治療后臨床總有效率比較

7 項[8,11-15]RCT 報道臨床總有效率治療后情況，異質性檢驗(P＞0.1,I2=0%)，提示納入RCT 具有同質性，故采用固定效應模型，Meta 分析顯示兩組差異具有統(tǒng)計學意義（OR=4.09,95%CI[2.56～6.52],P＜0.05），提示當歸補血湯加減聯(lián)合ACEI/ARB 治療Ⅲ期和Ⅳ期DN 能更好提高臨床總有效率。見圖2。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening

2.3.2 治療后HbA1c 比較

3 項[7-8,10]RCT 報道了HbA1c 治療情況，異質性檢驗(P＜0.1,I2=94%)，提示納入RCT 具有異質性，故采用隨機效應模型，Meta 分析顯示兩組差異無統(tǒng)計學意義(MD=-0.52,95%CI[-1.31～0.28],P＞0.05)，提示當歸補血湯加減聯(lián)合ACEI/ARB 治療Ⅲ期和Ⅳ期DN 在降低HbA1c 水平方面與對照組相當。見圖3。

2.3.3 治療后Scr 比較

4 項[7-10]RCT 報道了Scr 治療后情況，異質性檢驗(P＜0.1,I2=93%)，提 示 納 入RCT 具 有 異 質 性，故采用隨機效應模型，Meta 分析顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義(MD=-9.69,95%CI[-16.8～-2.58]，P＜0.05)，提示當歸補血湯加減聯(lián)合ACEI/ARB 治療Ⅲ期和Ⅳ期DN 能更好降低Scr。見圖4。

2.3.4 治療后BUN 比較

6 項[7-11,14]RCT 報道了BUN 治療后情況，異質性檢驗(P＜0.1,I2=88%)，提示納入RCT 具有異質性,故采用隨機效應模型，Meta 分析顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.37,95%CI[-1.89～-0.84],P＜0.05)，提示當歸補血湯加減聯(lián)合ACEI/ARB 治療Ⅲ期和Ⅳ期DN 能更好降低BUN。見圖5。

表1 納入RCT 文獻基本信息和特征Table1 Basic information and characteristics of RCT literature

圖2 治療后臨床總有效率比較Figure 2 Comparison of clinical total effective rate after treatment

2.3.5 治療后24 h-UPro 比較

6 項[7-8,11-12,14-15]RCT 報 道 了24 h-UPro 治 療 情況，異質性檢驗(P＜0.1,I2=97%)，提示納入RCT 具有異質性，故采用隨機效應模型。由于單位不一致，計量資料采用SMD、Meta 分析顯示兩組差異有統(tǒng)計學意義，(SMD=-2.2,95%CI[-3.35～-1.04],P＜0.05),提示當歸補血湯加減聯(lián)合ACEI/ARB 治療Ⅲ期和Ⅳ期DN 能更好降低24 h-UPro。見圖6。

2.3.6 偏倚風險評估

臨床總有效率漏斗圖結果顯示：散點分布不均，圖形左右不對稱，提示臨床總有效率結果存在發(fā)表偏倚，這可能與納入RCT 來源單一，樣本量較少有關。見圖7。

圖3 治療后HbA1c 比較Figure 3 Comparison of HbA1c after treatment

圖4 治療后Scr 比較Figure 4 Comparison of Scr after treatment

圖5 治療后BUN 比較Figure 5 Comparison of BUN after treatment

圖6 治療后24 h-UPro 比較Figure 6 Comparison of 24h-UPro after treatment

圖7 治療后臨床療效漏斗圖Figure 7 Funnel diagram of clinical efficacy after treatment

2.3.7 敏感性分析

將納入質量相對較低RCT 文獻逐一剔除中發(fā)現(xiàn)，治療后24 h-UPro 異質性發(fā)生較大變化，而該異質性來源于張國棟等[14]文獻，剔除后重新合并效應量，Meta 分析異質性結果顯示I2=79%。而其余各組結果敏感性均較為穩(wěn)定。

3 討論

DN 屬于中醫(yī)“消渴腎病”、“虛勞”、“水腫”、“癃閉”等范疇。多因消渴日久，氣血虧虛，陰不維陽，陰損及陽，陽虛寒凝，故而血行不暢而致瘀。正如《腎虛血瘀論》曰：“久病及腎.......臟腑之虛則以腎虛為本。”“久病則瘀，瘀者血瘀也.......臟腑虛弱，氣血運行無力，則瘀滯叢生。”說明腎虛血瘀是DN 的基本病機[16]，腎氣化無能，膀胱開闔失司，精微失攝，清陽不升，濁陰不降，則見尿少、水腫、癃閉等，因而針對DN 虛、瘀、濁病理特點，治以補腎活血為主，輔以溫陽泄?jié)幔搶嵓骖櫍瑯吮就巍?/p>

當歸補血湯[17]為補虛活血基礎方，方中黃芪和當歸以5∶1 比例組成，多用于治療勞倦內傷、氣血虛弱、陽浮于外之虛熱證。黃芪性微溫，歸脾、肺經，有利水消腫、養(yǎng)血補氣等功效；當歸味甘而重，歸心、肝、肺經，有補血行血功效。《藥性歌訣》中記載，黃芪入藥，為強壯劑，壯脾胃、益正氣、活血醫(yī)危。明代吳昆在《醫(yī)方考》中有言：“當歸味厚，為陽中之陰，故能養(yǎng)血；而黃芪則味甘補氣者也，今黃芪多于當歸數(shù)倍，而曰補血湯者，有形之血不能自生，生于無形之氣故也。”《內經》曰：“陽生陰長，是之謂爾。”黃芪最終目的是助當歸補血養(yǎng)血，所以該方乃以當歸補血湯命名。

中醫(yī)認為腎虛血瘀始終貫穿在DN 病情進展的整個過程中。通過補腎活血增加腎動脈灌流量，改善微循環(huán)，減輕或延緩腎功能損害，使腎絡通而水腫消。文獻研究發(fā)現(xiàn)，部分臨床系統(tǒng)評價可作為研究佐證：補腎活血中藥聯(lián)合ACEI/ARB 治療早期DN[18]能夠提高臨床有效率，降低尿微量白蛋白排泄率，改善脂質代謝；補腎益氣活血類中藥聯(lián)合RAAS 阻斷劑治療早期DN[19]能減少24 h-UPro 定量、降低Scr 和BUN 水平，且具有良好臨床安全性。當歸補血湯中單味藥物治療DN 的系統(tǒng)評價也可作為佐證：黃芪注射液聯(lián)合前列地爾[20-21]治療DN 在降低24 h-UPro、Scr 和BUN 水平方面高于單用前列地爾；當歸中藥復方[22]對DN 空腹血糖、Scr、HbA1c 等方面均有不同程度改善。誠然也有相反的佐證研究[23]，當歸補血湯在DN 的治愈率、空腹血糖、24 h-UPro 等的變化情況有統(tǒng)計學意義，對于腎功能無明顯影響，分析原因可能與本項系統(tǒng)評價納入研究的樣本量較少，受中藥復方及西藥干擾影響大，造成結果的差異。

當歸補血湯加減聯(lián)合ACEI/ARB 治療Ⅲ期和IV 期DN 具有更好臨床療效可能作用機制：當歸補血湯抑制對腎小球硬化起主要調節(jié)作用的乙酰肝素酶HPA 的表達，達到減輕腎小球系膜細胞增殖目的[24]；其次，當歸補血湯還可以通過抑制高糖情況下轉化生長因子-β1 和核因子kB 的mRNA 和蛋白的表達水平，減少腎小球系膜細胞增殖，進而預防和治療腎小球硬化和間質纖維化的發(fā)生；最后，當歸補血湯上調高糖條件下腎小球系膜細胞的核因子相關因子2 表達,提高超氧化物歧化酶活性,抑制丙二醛過多生成,從而抵抗高糖誘導的氧化應激反應,保護腎小球系膜細胞[25]。單味中藥黃芪[26-27]也被發(fā)現(xiàn)可以抑制核因子kB 介導的炎癥基因表達，減少蛋白質漏出，增加DN 患者腎臟血流量，降低患者體內血小板自身黏附率，延緩疾病進展；當歸中所含阿拉伯糖葡聚糖[28]顯著抑制糖基化終末產物受體產生，降低血糖波動，減輕小鼠腎臟損傷，達到延緩DN 疾病進展目的。

本研究納入的9 篇RCT 文獻中4 篇[7,9,12,14]提及了不良反應情況：2 篇[7,9]未報道不良反應；剩余2篇報道了不良反應[12,14]；其中對照組5 例，低血糖1例，頭暈2 例，輕微肝損害1 例，腹瀉1 例；治療組8例，低血糖1 例，輕微肝損害3 例，腹瀉2 例，頭暈2例。Meta 分析結果表明，2 組不良反應差異無統(tǒng)計學 意 義(OR=1.69,95%CI[0.45～6.38],P＞0.05)，說明當歸補血湯加減聯(lián)合ACEI/ARB 治療Ⅲ期和Ⅳ期DN 臨床不良反應少，安全性高。

但本研究仍然存在以下不足：①納入RCT 對象均分布在中國，樣本來源較單一，無法進行不同地區(qū)和民族的亞組分析；②納入RCT 部分評價結局指標測量單位不一致可能存在測量偏倚；③納入RCT 患者的DN 病情程度、分期存在差異，也會導致結果出現(xiàn)誤差；④納入RCT 均未提及失訪、退出情況，也不排除存在報告偏倚等情況。綜上所述，本研究仍需要多中心、大樣本、高質量RCT 研究，以獲得較可靠的結論。