3D打印在醫療器械領域應用的指導原則

張文芳，牟洪利，鄺曉盈，羅慧妍，楊帆,2,3，黃思玉,2,3

(1.廣東藥科大學新藥研發中心;2.廣東省局部精準藥物遞藥制劑工程技術研究中心;3.廣東藥科大學廣東省新劑型重點實驗室;4.廣東藥科大學藥學院;5.廣東藥科大學外國語學院，廣東廣州510006）

1 3D打印在醫藥領域的發展

3D 打印（three dimension printing，3DP）又稱增材制造、原型機制造、固體自由形式制造，是使用計算機輔助設計（CAD）的數字模型為基礎，采用逐層打印和層層疊加的方式制備成品[1]。目前，3D 打印已經在建筑、航天、土木工程、醫藥等領域有廣泛應用[2]。

2015 年，美國FDA 正式批準了Aprecia 公司使用3D打印制備的藥物——左乙拉西坦片劑[3]，這是目前唯一獲得批準的3D打印制備的藥物。左乙拉西坦片的問世證明了3D 打印在藥學領域應用的可行性，同時也引起了人們對3D 打印在醫藥領域研究的極大興趣。但是美國FDA批準的第一個3D 打印左乙拉西坦片劑是按照美國FDA新藥申請途徑505(b)(2)途徑下提交的口服劑型，目前與3D打印藥品相關的法律法規和指導原則仍是空白。除了在藥學領域的快速發展，3D 打印在醫療器械領域發展也十分迅速。比如3D 打印鈦金屬假體在骨科中應用十分廣泛。因為3D 打印能夠準確地控制打印物的微觀結構，避免了傳統統一規格或植入物形狀不匹配難以滿足臨床需要等問題，使得植入物與人體結構盡可能地契合[4-5]。

2 3D打印在醫療器械的法律法規現狀

3D 打印在藥物研究和醫療器械領域雖然已經取得了一些進展，但是3D 打印目前仍然缺乏相關法律法規的約束。醫療器械通常是按照產品風險程度高低進行分類。不同于傳統工藝制造的醫療器械，判斷3D 打印醫療器械的風險等級存在較大困難，因此無法按照傳統方法將其進行管理。此外，與傳統醫療器械相比，3D 打印醫療器械的審評關鍵點在于其所用原材料及制備工藝的安全性和有效性，而目前仍然缺乏相關規定[6]。這就給相關產品的安全性、有效性等技術評審帶來很大障礙。本文將重點討論3D打印醫療器械的相關法律法規問題。

2.1 國內3D打印醫療器械的法規

3D 打印制備的醫療器械一直受到法規政策的嚴格限制，也正是因此許多3D 打印創新產品無法完成注冊檢驗，最終不能進入市場。3D 打印技術能夠制造出個性化的關節、骨骼、脊柱等定制式手術植入物用以替代傳統的外科手術植入物，由于其更強的契合性，可以達到更好的治療效果，而這些高風險產品受到嚴格監管，屬于風險等級最高的三類醫療器械，需要注冊審批才能批準進入臨床[7]。

隨著3D 打印醫療器械在臨床應用的普及，中國開始探索制定相關法律法規用以指導并規范其發展。在國家相關政府部門、中國醫療器械行業協會、增材制造領域、國內外優秀企業以及業界專家的大力支持下，中國醫療器械行業協會于2017 年1 月正式批復成立“中國醫療器械行業協會3D 打印醫療器械專業委員會”（以下簡稱3D專委會，英文簡稱3DCAMDI）。這也意味著3D 打印在醫療器械領域的發展即將邁入一個新的階段。2019 年6 月28 日，3D 專委會公布了第一批3D 打印醫療器械標準。第一批3D打印醫療器械標準包括以下5項：①《定制式醫療器械力學等效模型團體標準》（標準號：T/CAMDI025-2019）、②《定制式醫療器械質量體系特殊要求團體標準》（標準號：T/CAMDI 026-2019）、③《匹配式人工顳下頜關節團體標準》（標準號：T/CAMDI 027-2019）、④《定制式增材制造醫療器械的互聯網實現條件的通用要求團體標準》（標準號：T/CAMDI 028-2019）、⑤《定制式醫療器械醫工交互全過程監控及判定指標與接受條件團體標準》（標準號：T/CAMDI 029-2019）。這五項標準于2019年7月20日起正式實施。

3D 專委會聯合上海市醫師協會和上海市醫學會于2019 年7 月20 日-21 日在上海召開《3D 打印醫療器械培訓啟動會議》。在該會議上分別討論了10項有關3D打印標準：①《3D 打印金屬植入物質量均一性判定指標》、②《3D 打印金屬植入物有限元分析方法》、③《3D 打印金屬口腔植入物質量標準及均一性判定指標》、④《基于3D 打印技術與精準醫療修復個性化牙種植體》、⑤《人體植入用增材制造多孔鉭原料粉末》、⑥《定制式增材制造（3D打印）骨科手術導板》、⑦《金屬3D 打印醫療器械生產質量管理體系指南》、⑧《生物3D 打印醫療器械生產質量管理規范的特殊要求》、⑨《基于3D 打印技術與精準醫療修復的口腔種植外科導板》、⑩《3D 打印多孔鉭臨床應用》。這也是第2 批3D 打印醫療器械團體標準，這10 項團體標準預計將在2020年5月底之前發布實施。同時，第3批標準立項征集工作于2020年1月正式啟動。

2019 年7 月4 日，中國藥品監督管理局正式發布了《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》（以下簡稱“規定”），該規定自2020年1月1日起正式施行。規定對定制式醫療器械的定義、備案、設計、加工、使用以及其監督管理等方面作出明確要求。這一規定的執行將進一步促進定制式醫療器械的創新研發，規范該行業健康發展，在滿足患者的個性化需求的同時也有力地保障了公眾使用醫療器械的安全。

在3D 打印醫療器械材料方面，中國也制定了相關標準。2018 年8 月10 日，中國食品藥品監督管理局發布了《用于增材制造的醫用Ti-6Al-4V 粉末》征求意見稿，對以激光或者電子束作為能量源的粉末床熔融增材制造工藝用于增材制造的醫用Ti-6Al-4V/Ti-6Al-4V ELI 球形粉末的性能要求、試驗方法、檢驗規則、標識、包裝、運輸、貯存以及質量證明等作出明確規定。

2.2 國外3D打印醫療器械的法規

3D 打印作為21世紀最具有顛覆性的技術，不僅中國對其發展和標準制定十分重視，世界各國也在不斷探索制定相關標準。

美國材料試驗協會ASTM 于2009 年成立了ASTM F42，是最早成立的增材制造技術委員會的標準化協會組織[8]。其主要目標是制定增材制造材料、產品、系統和服務等領域的特性和性能標準、試驗方法和程序標準，促進增材制造技術推廣與產業發展。目前，該委員會由來自20 多個國家的超過400 多個技術專家組成，其工作是與具有相互或相關利益的其他ASTM 技術委員會及國家和國際組織協調進行的。2012年，ASTM F42發布了F2792-12a 增材制造術語標準，并于2015 年與國際標準化組織ISO 合作對該標準進行了修訂，發布了第一份ISO/ASTM聯合標準，對增材制造技術推廣及產業發展中的術語與定義進行了規范。

美國FDA 于2016 年5 月首次發布3D 打印醫療器材指引草案。在2017 年12 月4 日，公布了《3D 打印醫療器械制造指導意見》(Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices) , 對設備設計、產品耐久性測試、質量等提出要求。確保3D 打印制備醫療器械的安全性。

在3D 打印原材料控制方面，美國食品藥品監督管理局FDA 以及歐盟均作出要求：3D 打印所用的原材料需在加工過程中保持性狀穩定；原料及不同聚合物體系在制備過程中的穩定性變化情況及其是否發生改性變化；添加劑成分對最終制備的產品性能的影響；可重復利用材料在重復利用過程中其生物相容性以及氧含量的變化[9]。

美國FDA 提出明確要求：用于3D 打印的原材料應該提供相應的材料分析證書。不同的原材料有不同的控制指標。對于固體類材料，需對其粒徑進行控制，固體粉末需控制其粒徑分布，絲狀材料需標明其直徑和均一度；液體材料需標明其黏彈性、黏度、酸堿度、固化時間等；高分子材料的組成、純度、分子量、玻璃化轉變溫度、熔點、結晶點等均需標明；陶瓷類材料需要提供具體化學組成以及純度[10]。

現行的3D 打印國際標準共18 項，分別從3D 打印有關專業術語、3D打印過程中的數據設計、3D打印材料、工藝以及測試方法等方面對3D 打印作出相應規范要求[11]。《增材制造技術標準術語-通用要求-術語》（標準號：ISO/ASTM 52900-15）規定了增材制造相關術語。《增材制造文件格式AMF 標準規范1.2 版》(標準號：ISO/ASTM 52915-16），《增材制造設計準則》（標準號：ISO/ASTM 52910-17），《增材制造-通用要求-第4 部分：數據處理概述》（標準號：ISO 17296-4:2014）等3 項標準對3D 打印過程中的數據設計以及格式問題作出了相應規范要求。《增材制造標準指南-通用要求-外購部件要求》（標準號：ISO/ASTM 52901-17），《增材制造-通用要求-第2部分：工藝分類與原材料概述》（標準號：ISO 17296-2:2015），《增材制造TI6-4 粉體熔化成型技術標準規范》（標準號：F2924-14），《增材制造TI6-4超低空隙粉體熔化成型技術標準規范》（標準號：F3001-14），《用于增材制造的金屬粉末特性標準指南》（標準號：F3049-14），《增材制造鎳合金（UNS N07718）粉體熔化成型技術標準規范》（標準號：F3055-14a），《增材制造鎳合金（UNS N06625）粉體熔化成型技術標準規范》（標準號:F3056-14e1）《增材制造塑料粉體熔化成型技術標準規范》（標準號：F3091/F3091M-14），《增材制造不銹鋼合金（UNS S31603）粉體熔化成型技術標準規范》（標準號：F3184-16），《增材制造金屬定向能量沉積技術標準指南》（標準號：F3187-16），《增材制造標準——Co-28Cr-6Mo 成品零件特性標準》（標準號：F3213-17）對3D 打印過程中所用材料以及制備工藝作出相應要求。《增材制造坐標系與測試方法標準術語》（標準號：ISO/ASTM 52921-13），《增材制造-通用要求-第3 部分：主要特性與測試方法》（標準號：ISO 17296-3:2014），《增材制造試樣制備報告數據標準規程》（標準號：F2971-13），《增材制造生產的金屬材料機械性能評價標準指南》（標準號：F3122-14）等4 項標準對3D 打印的測試方法作出了相應規范要求。

在3D 打印所用軟件和編碼等領域，美國也做出了相關規定。美國FDA 對3D 打印軟件作出明確要求：軟件要能夠防止設計者超出設計規范，具有防錯功能。工程師應該與臨床醫生溝通，考慮醫生的使用方便和工具的使用便利[9]。歐盟作出明確規定：如果在3D打印過程中需要使用不同軟件，為了避免數據誤差級別放大，應進行設計驗證確認[9]。美國醫學協會于2019 年7 月1 日正式發布了“通用醫療程序編碼”Ⅲ類代碼（CPT Category Ⅲcode），該代碼用于醫療模型和手術導板的3D 打印。該編碼將使得3D 打印手術導板和醫療模型有更進一步的發展，同時也將為其他國家3D打印醫療器械的發展提供相應參考。

3 總結與展望

目前，世界正在經歷新一輪科技革命和產業革命，制造與消費模式也開始發生重大變化，而3D 打印技術則是未來制造業發展的創新點。

在抗擊新冠肺炎的戰役中，3D 打印也作出了相應的貢獻。甘肅蘭州一家3D 打印企業用15 d 時間完成了產品設計，打印了多副醫用護目鏡捐贈給蘭州新區第一人民醫院，并且該企業將持續采集相關數據為抗“疫”一線醫護人員定制醫用護目鏡。除了醫用護目鏡，3D 打印口罩調節器也為抗“疫”一線的醫護人員帶來了極大便利。3D 打印技術可以制備個性化的商品，利用其自身的先進性激發創新性，以此帶來社會價值。3D 打印與醫療領域結合，在制備個性化植入物、康復器械等方面使得其個性化的優勢得以充分體現。目前，3D 打印手術導板，骨科植入物以及牙科植入物等等已經逐漸進入臨床。3D 打印技術還可以與互聯網，材料工程等學科相融合，以此為突破口，3D打印在未來將會有巨大發展潛力。

國務院印發的《中國制造2025》規劃中標明要進一步增強創新力度，將進一步推動中國3D 打印技術的應用和發展，為制造業發展提供新動能[12]。3D 打印相關的企業也將獲得國家特別上市制度支持。《增材制造發展行動計劃（2017—2020 年》，明確提出：2020 年，中國增材制造產業年銷售收入將會超過200億元[13]。除此以外，行動計劃還明確了醫療領域3D 打印技術的發展方向，以此提升醫療增材制造專用材料的質量和工藝性能，完善個性化醫療器械的材料設計和微結構設計技術，提高增材制造裝備及核心部件質量性能及可靠性。

3D 打印相關標準在未來將為整個行業的發展提供指導。建立相關的法規、審評標準和指導原則將會進一步促進國家醫療器械產業的蓬勃發展，同時還能為3D 打印領域的科學監管提供重要支撐，極大地推動我國3D 打印產業的進程，提高我國3D打印在國際競爭中的地位。