應用Markov-Monte Carlo 模型評價抗血小板藥物CYP2C19基因檢測的藥物經濟學分析

湯敏婷，謝偉蓉，林嘉昌

(1.廣東省人民醫院南海醫院藥劑科，廣東 佛山528200; 2.廣東省中西醫結合醫院靜脈配置中心，廣東佛山528200）

抗血小板藥物治療為急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者接受經皮冠狀動脈介入術或支架植入術術后常用治療策略，目的在于預防血栓相關并發癥發生[1]。相對于單藥抗血小板治療，雙聯抗血小板治療（阿司匹林+P2Y12 受體抑制劑）更能有效減少血栓和主要不良心臟事件（major adverse cardiac events，MACE）風險[2]。CYP2C19基因為人體內重要的藥物代謝酶，其多態性是導致同一藥物在不同個體和種族間表現出不同代謝能力的重要原因。多項研究證實，氯吡格雷抵抗與CYP2C19基因多態性密切相關[3]。替格瑞洛為新型P2Y12受體抑制劑。研究發現，與氯吡格雷相比，替格瑞洛藥物代謝過程不受CYP2C19基因多態性影響，且可顯著降低MACE發生率，但可增加患者出血并發癥風險[4]。目前國內外針對中國ACS 患者抗血小板藥物CYP2C19基因檢測指導抗血小板藥物應用的可行性研究較少且多采用Markov 模型。而該模型強調運行周期，更適用于慢性病患者研究。同時由于該模型參數不確定性，不易進行敏感性分析。因此，本研究應用Markov-Monte Carlo 模型進行評價，旨在為臨床提供更合理和安全的參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2017 年9 月-2019 年8 月廣東省人民醫院南海醫院心血管內科收治的213例ACS患者資料，根據治療策略分為氯吡格雷組（n=52）、替格瑞洛組（n=83）和基因檢測組（n=78）。納入標準：①18～75 歲；②明確診斷為ACS[5]；③擬接受經皮冠狀動脈介入術和必要時支架植入術；④接受抗血小板藥物治療；⑤基因檢測組入院后接受CYP2C19基因檢測。排除標準：①既往抗血小板治療史；②除氯吡格雷、替格瑞洛和阿司匹林外使用其他影響血小板功能藥物或存在本研究使用藥物禁忌癥；③嚴重肝、腎、心、肺等功能不全。三組患者一般情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。研究符合醫院倫理委員會規定。

1.2 CYP2C19基因檢測

抽取患者外周靜脈血1 mL，收集于含EDTA 抗凝管內；按照血液DNA 基因組提取試劑盒說明書操作提取并純化DNA；配置PCR 擴增液，加入5 μL 的DNA 溶液；混勻后，置于PCR 儀進行擴增；取擴增產物，按照CYP2C19基因檢測試劑盒（DNA 微陣列芯片）說明書操作，在e-Hyb 全自動雜交儀中進行雜交顯色；ArrayDoctor2.0 軟件判斷CYP2C19基因型，CYP2C19*2/*2、*2/*3、*3/*3 為 慢 代 謝 基 因 型，CYP2C19*1/*1、*1/*2、*1/*3為快代謝。

表1 各組患者一般情況Table 1 Analysis of general data

1.3 治療方案

氯吡格雷組：硫酸氫氯吡格雷片，首次負荷劑量300～600 mg，后75 mg/次，1 次/d，阿司匹林腸溶片，75～100 mg/次，1次/d，持續治療12個月替格瑞洛組：替格瑞洛片，首次負荷劑量180 mg，后90 mg/次，2 次/d，阿司匹林腸溶片，75～100 mg/次，1 次/d，持續治療12個月?；驒z測組：慢代謝基因型使用替格瑞洛+阿司匹林治療，劑量和用法同替格瑞洛組；快代謝基因型使用氯吡格雷+阿司匹林治療，劑量和用法同氯吡格雷組。

1.4 Markov模型建立

根據臨床觀察ACS 疾病發展情況和國內相關研究[6-7]建立Markov模型；針對患者第1年治療情況，本研究將ACS 治療后可能結果分為無事件狀態、全因死亡狀態、非致死性心梗狀態、非致死性卒中狀態等4 種狀態，設定模型循環周期為1 年，模型運行終點為30年。

1.5 模型參數確定

1.5.1 轉移狀態概率

通過轉換公式[8]將事件發生率轉化為各狀態間轉移概率，轉移概率（Pt）=1-e-rt，其中r為文獻中獲取的時間t內事件發生率，見表2。

1.5.2 轉移狀態健康效用值

模型中ACS 患者轉移狀態健康效用值參考國內相關文獻[11-12]確定，全因死亡效用值設為0，表3。

1.5.3 成本參數

模型成本參數包括ACS 患者首次治療總費用和治療1 年內非致死性心梗、非致死性卒中治療總費用以及持續治療總費用。費用包括藥品成本和治療1年內非致死性心梗、非致死性卒中治療成本，其中藥品成本采用本省藥品招標官方網站公布的現行有效的藥品中位價格，治療成本參照國內相關文獻[6，11]。

1.6 評價指標

利用質量調整壽命年（quality-adjusted life years，QALYs）評價健康效用值，增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio，ICER）評價治療策略經濟學效益，將ICER 與中國社會意愿支付（willingness to pay，WTP）閾值比較，以ICER＜WTP是獲得最高QALYs 的治療策略為成本效用最高的策略。參照2015 年中國藥物經濟學評價指南[13]，根據2017 年中國人均國內生產總值（gross domestic product，GDP）評價治療策略是否具有經濟學優勢的閾值標準，以ICER≤1 倍人均GDP 為具有顯著經濟學優勢，1 倍人均GDP＜ICER＜3 倍人均GDP 為具有經濟學優勢，ICER≥3 倍人均GDP 為不具有經濟學優勢，本研究根據2017年國民經濟和社會發展統計公報報道數據[14]，將人均GDP（CNY 59 660 元）作為模型閾值，健康效用值和成本采用3%貼現率，并進行半循環矯正。

表2 轉移狀態概率估計結果Table 2 Estimation results of transition state probability

表3 轉移狀態健康效用值參數Table 3 Parameters of health utility value in transition state

1.7 敏感性分析

采用一元、二元、概率敏感性分析各參數對模型基礎分析結果的影響。一元和二元敏感性分析中，成本和健康效用值上下限取值為基礎值±20%，轉移狀態概率上下限取值為基礎值±10%，貼現率取值范圍為0%～8%。概率敏感性分析中，設定成本參數服從正態分布，健康效用值及轉移狀態概率服從β分布，采用Monte Carlo模擬法隨機抽樣1 000次確定模型參數不確定性，繪制成本-效果可接受曲線和增量成本-效果散點圖。

1.8 統計學方法

采用SPSS20.0 軟件對數據進行統計分析。符合正態分布計量資料用(x±s)表示，3 組比較采用單因素方差分析，兩兩比較Snk-q檢驗。計數資料用頻數（%）表示，采用卡方非校正法。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 成本-效果分析結果

與氯吡格雷比較，替格瑞洛和基因檢測治療1年QALYs 增加，但成本相應增加且ICER＞WTP。見表4。

表4 長期成本-效果分析結果Table 4 Long term cost-effectiveness analysis

2.2 一元敏感性分析結果

氯吡格雷組和替格瑞洛組，對ICER 影響較大的不確定因素為氯吡格雷和替格瑞洛無事件狀態成本和替格瑞洛第1 年全因死亡率；氯吡格雷組和基因檢測組，對ICER 影響較大的不確定因素為氯吡格雷和替格瑞洛無事件狀態成本以及健康效用值；替格瑞洛組和基因檢測組，對ICER 影響較大的不確定因素為氯吡格雷和替格瑞洛第1年全因死亡率、替格瑞洛健康效用值和第1 年非致死性心梗發生率。

2.3 二元敏感性分析結果

基于一元敏感性分析結果，對ICER 影響最顯著的不確定因素（替格瑞洛無事件狀態成本、氯吡格雷無事件狀態成本）進行二元敏感性分析，結果顯示當WTP 為59 660 元/QALY 時，凈收益占比從高到低依次為替格瑞洛、氯吡格雷、基因檢測。

2.4 概率敏感性分析結果

采用Monte Carlo 模擬法對模型進行概率敏感性分析，結果顯示替格瑞洛具有成本-效果性概率隨WTP 增加呈上升趨勢；當36 971≤WTP≤59 660 元/QALY 時，具有成本-效果性概率從高到低依次為替格瑞洛、氯吡格雷、基因檢測組；當59 660＜WTP＜69 782 元/QALY 時，具有成本-效果性概率從高到低依次為替格瑞洛、氯吡格雷、基因檢測組；當WTP≥69 782 元/QALY 時，具有成本-效果性概率從高到低依次為替格瑞洛、基因檢測組、氯吡格雷，見圖1。采用Monte Carlo 模擬法隨機抽樣1 000 次確定模型參數不確定性，結果顯示氯吡格雷和替格瑞洛，當WTP 閾值為59 660 元/QALY 時，替格瑞洛具有成本-效果優勢性概率為80.13%；氯吡格雷和基因檢測組，當WTP 閾值為59 660 元/QALY 時，基因檢測組具有成本-效果優勢性概率為47.64%；替格瑞洛和基因檢測組，當WTP 閾值為59 660 元/QALY 時，替格瑞洛具有成本-效果優勢性概率為64.97%，見圖2。

3 討論

國內外指南均將抗血小板治療作為治療ACS患者的Ⅰ類推薦，其中雙聯抗血小板治療為臨床常用方案。氯吡格雷和替格瑞洛均屬P2Y12 受體抑制劑。其中氯吡格雷主要經肝臟代謝，且在ACS 中療效確切。但有研究發現，氯吡格雷抗血小板聚集效果存在個體差異性，部分患者治療后并不能達到預期藥效學作用[15]。CYP2C19基因為體內重要的藥物代謝酶。研究發現，任何能夠抑制CYP3A4 或以CYP3A4 為底物的藥物均可影響氯吡格雷生物轉型形成活性代謝物，即CYP2C19基因多態性與氯吡格雷抵抗有關[16]。替格瑞洛為新型P2Y12 受體抑制劑，其代謝不受CYP2C19基因多態性影響。有研究發現，與氯吡格雷相比，替格瑞洛血小板抑制率高，MACE 發生率低，但出血和呼吸困難風險高[17]。目前，并未有相關指南明確指出，CYP2C19基因檢測在ACS 患者抗血小板治療中的必要性。本研究從藥物經濟學角度分析各治療策略的可行性。

圖1 成本-效果可接受曲線Figure 1 Cost-effectiveness acceptable curve

圖2 增量成本-效果散點圖Figure 2 Incremental cost-effectiveness scatter plot

安小芳等[18]采用2015 年中國3 倍人均GDP 值作為WTP 閾值，治療1 年發現，氯吡格雷、替格瑞洛和基因檢測成本分別為32 760 元、34 620 元、34 181元，與氯吡格雷相比，替格瑞洛和基因檢測成本較高，但效用確有所提升，ICER＞3倍人均GDP，而在治療5年發現，與氯吡格雷相比，替格瑞洛和基因檢測成本仍較高，但此時兩種策略ICER＜3 倍人均GDP。本研究采用2017 年中國1 倍人均GDP 作為WTP 閾值，治療1 年發現，氯吡格雷、替格瑞洛和基因檢測成本稍高于安小芳等[18]報道的成本值，可能與中國人均GDP 值逐年上升有關，替格瑞洛和基因檢測ICER均大于1倍人均GDP，但小于3倍人均GDP，提示當WTP 閾值為1 倍人均GDP 時，相對于氯吡格雷，替格瑞洛和基因檢測可能具有一定的經濟學優勢。一元敏感性結果顯示，對ICER 影響最顯著的不確定因素為替格瑞洛無事件狀態成本、氯吡格雷無事件狀態成本?；诖?，研究進行了二元敏感性分析，結果顯示，當WTP 為59 660 元/QALY 時，替格瑞洛凈收益占比最高，其次為氯吡格雷和基因檢測，提示替格瑞洛可能具有更高的成本-效果優勢。目前使用的Markov 模型存在參數不確定性問題。而Monte Carlo 模擬可通過隨機抽樣解決難以直接抽樣分布的模擬問題。本研究在Markov 模型基礎上進行Monte Carlo 模擬發現，當WTP 閾值為59 660元/QALY 時，替格瑞洛最具成本-效果優勢性，其次為基因檢測，符合Borse等[19]報道，與氯吡格雷比較，替格瑞洛對ACS 患者尤其是發生出血不良事件者具有更小的經濟負擔。

綜上所述，相對氯吡格雷而言，替格瑞洛和CYP2C19基因檢測指導的個性化治療方案對中國ACS 患者均具有一定藥物經濟學優勢，根據我國人均國內生產總值水平，替格瑞洛顯示出更顯著的藥物經濟學優勢。