小兒荊杏止咳顆粒治療小兒急性支氣管炎風寒化熱證的Ⅱ期臨床試驗

韓新民，王雪峰，宋麗君，向希雄，魏小維，王俊宏（.江蘇省中醫院兒科，南京 009；.遼寧中醫藥大學附屬醫院兒科，沈陽 00；.吉林大學第一醫院兒科，長春 00；.湖北省中醫院兒科，武漢 00；.天津中醫藥大學第一附屬醫院兒科，天津 009；.北京中醫藥大學東直門醫院兒科，北京 00700）

外感咳嗽是中醫兒科常見、多發的肺系病證，主要包括西醫的急性支氣管炎，是兒科常見、多發的呼吸道疾病，如不及時治療控制，可遷延數周甚至數月不愈，不同程度地影響患兒的生活與學習。西醫治療該病以對癥處理為主，中醫歷代積累了十分豐富的經驗及理論認識，亦有較多的名方和中成藥制劑。然小兒外感咳嗽，雖以風寒、風熱之證為常見，但由于小兒“稚陰稚陽”及“易寒易熱”等生理病理特點，外感風寒之證，常風寒之邪未解化熱之象已見，即成風寒化熱亦稱寒包熱郁之證[1]，目前治療此證的中藥復方制劑尚不多見。

小兒荊杏止咳顆粒為湖南方盛制藥股份有限公司研制開發用于治療小兒外感咳嗽（急性支氣管炎）風寒化熱證的中藥六類新藥，于2019年12月16日獲國家藥品監督管理局藥品注冊批件，截止2019年底，近10年獲批上市的兒科中成藥僅5 個，小兒荊杏止咳顆粒為其中之一。本項試驗自2009年1月啟動，各研究單位、統計專家及申辦單位就本品的臨床試驗方案進行了討論，并最終確立了分層區組隨機、雙盲雙模擬、劑量平行對照、多中心臨床試驗方案。于2009年5月6日通過江蘇省中醫院倫理委員會審核，歷時1年多，至2010年7月結束。為產品上市后臨床應用提供數據參考，更好地滿足臨床應用的需求，現將該藥Ⅱ期臨床研究數據結果總結如下。

1 資料與方法

1.1 試驗設計

本試驗為隨機、雙盲、平行對照、多中心Ⅱ期臨床研究。借助SAS 統計分析系統產生受試者所接受處理（極低劑量組，中劑量組，高劑量組）的隨機安排，即列出流水號進行分配（隨機化方案）。每一中心分配相互銜接的連續編碼藥物。

該研究經組長單位江蘇省中醫院倫理委員會批準（2009NL-020-01、2009NL-020-02、2009NL-020-03），其余5 家參研單位認可組長單位的倫理批件。各中心臨床試驗開展前受試者均充分知情（3 ～6 歲受試者為家長知情，6 ～14 歲的受試者為家長和患兒一起知情），監護人（監護人和受試者）自愿簽署知情同意書[2]。

1.2 臨床資料

2009年1月至2010年7月期 間由6 家 國家藥物臨床試驗機構協同完成該試驗，分別為江蘇省中醫院、北京中醫藥大學東直門醫院、湖北省中醫院、遼寧中醫藥大學附屬醫院、天津中醫藥大學第一附屬醫院、吉林大學第一醫院。按隨機化的原則共計入組235 例小兒急性支氣管炎風寒化熱證的受試者。每組受試者人口學資料如性別、年齡、身高、體質量等差異均無統計學意義（P＞0.05），具有較好的可比性。每組受試者治療前的主要臨床體征（咳嗽、咳痰、肺部聽診）及支氣管炎病程差異均無統計學意義（見表1）。

表1 治療前支氣管炎病程及主要體征分級情況表Tab 1 Courses and main symptoms of bronchitis before the treatment

1.3 診斷標準

1.3.1 西醫診斷標準 參照中華醫學會編著的《臨床診療指南·小兒內科分冊》（第1 版）制訂[3]。①癥狀：以咳嗽為主癥。發病可急可慢，大多先有上呼吸道感染癥狀，逐漸出現明顯的咳嗽。輕者無明顯病容，重者可有發熱、頭痛、乏力、納差、精神萎靡等，也可伴有腹痛、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀。② 體征：肺部呼吸音粗，可聞及干、濕啰音，以不固定的中等濕啰音為主，咳嗽或體位變化后可減少或消失。③ 實驗室檢查：外周血常規檢查，白細胞數正常或偏低，繼發細菌感染者可升高。胸部X 線檢查多陰性或僅見兩肺紋理增粗、紊亂。

1.3.2 中醫證候 參照韓新民主編的《全國高等中醫藥院校規劃教材·中醫兒科學》（高等教育出版社2008年第1 版）中的“咳嗽”分證論治制訂[4]。

風寒化熱證：咳嗽，咳痰質黏或稀薄，色白或黃，鼻塞，流清涕或濁涕，咽癢或咽紅、咽痛，口渴或不渴，可伴有發熱，惡寒或惡風，頭痛，納差，精神萎靡，舌淡紅或紅，苔薄白或薄黃，脈浮或浮數。

具備咳嗽主癥及其他2 項以上（包括2 項）癥狀，并結合舌、脈即可辨為本證。

此證型當與風寒咳嗽、風熱咳嗽鑒別。三者都可見咳嗽、咳痰、鼻塞流涕、發熱頭痛等癥狀，但風寒咳嗽之風寒之邪并未入里化熱，故以咽癢而咳，痰質稀薄、無黃黏痰，流清涕等為特點。而風熱咳嗽并無風寒犯表之征，無惡寒咽癢，以發熱惡風、咳嗽不爽，痰黃黏稠，不易咳出為特點。風寒化熱之咳嗽外有風寒犯肺之征，如惡寒惡風、發熱、咽癢咳嗽等，內有肺經郁熱之象，如痰黃黏稠、難以咳出，口渴咽痛等。

1.4 納入標準

① 符合西醫小兒急性支氣管炎的診斷標準；② 符合中醫咳嗽風寒化熱證的辨證標準；③年齡3 ～14 歲，男女不限；④ 支氣管炎病程在48 h 以內（注意排除上感病程）。⑤ 知情同意，志愿受試，并簽署知情同愿書。凡符合上述5 項標準者，可納入試驗病例。

1.5 排除標準

① 內傷咳嗽者；② 有咳嗽癥狀的其他疾病，如急性上呼吸道感染、肺炎、百日咳等患兒；③ 血白細胞計數＞12×109·L－1；C 反應蛋白（CRP）＞10 mg·L－1；體溫＞38.5℃；④ 具有嚴重的心、肝、肺、血液，或影響其生存的嚴重疾病；腎功能異常；⑤ 過敏體質者；⑥ 正在參加其他藥物臨床試驗的患者；⑦ 根據研究者的判斷、具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變等易造成失訪的情況。

1.6 治療方案

試驗藥物為小兒荊杏止咳顆粒，由湖南方盛制藥股份有限公司生產，批號：090401，規格：5 g/袋，每袋相當于生藥18.33 g。本次試驗設極低劑量組（1/20 藥量，即每袋相當于生藥0.9165 g）、中劑量組（1/2 藥量，每袋相當于生藥9.165 g）、高劑量組（1 倍藥量，即每袋相當于生藥18.33 g）。3 ～6 歲的患者，每次用量為1 袋，6 ～14 歲的患者，每次用量為2 袋；一日3 次，溫開水沖服，5 d 為一療程，于第6日記錄療效指標。

1.7 療效評價標準[5]

1.7.1 疾病綜合療效評定標準 ① 痊愈：咳嗽、咳痰及肺部體征消失，體溫恢復正常，其他臨床癥狀基本消失，積分減少≥95%；② 顯效：咳嗽、咳痰及肺部體征明顯好轉，體溫恢復正常，其他臨床癥狀基本消失或好轉，積分減少≥70%且＜95%；③有效：咳嗽、咳痰及肺部體征好轉，其他臨床癥狀基本消失或好轉，積分減少≥30%且＜70%；④無效：咳嗽、咳痰及肺部體征無明顯變化或加重，其他臨床癥狀多無改善或加重，積分減少＜30%。總有效率＝痊愈率＋顯效率＋有效率。

1.7.2 中醫證候療效評定標準 ① 痊愈：癥狀、體征（肺部聽診除外）積分減少≥95%；② 顯效：癥狀、體征（肺部聽診除外）積分減少≥70%且＜95%；③ 有效：癥狀、體征（肺部聽診除外）積分減少≥30%且＜70%；④ 無效：癥狀、體征（肺部聽診除外）積分減少＜30%。積分值＝（治療前積分－治療后積分）/治療前積分。

1.7.3 主要臨床體征療效 觀察用藥前后咳嗽、咳痰、肺部聽診的積分變化及改善情況，評價其療效。癥狀體征量化分級標準如下：

咳嗽：① 無咳嗽，0 分；② 咳嗽少，咳嗽輕，2 分；③ 咳嗽陣作，4 分；④ 咳嗽頻作，咳甚則吐，影響睡眠，6 分。咳痰：① 無痰，0 分；② 有痰，1 分。肺部聽診：① 呼吸音清，0 分；② 呼吸音粗，1 分；③ 偶聞干啰音或粗濕啰音，2 分；④ 聞及干啰音或粗濕啰音，3 分。

1.8 安全性評價指標

① 血、尿、大便常規；② 心電圖、肝功能（ALT）、腎功能（BUN、Scr）；③ 不良事件類型、程度、發生率。

1.9 統計分析方法

采用SAS 9.13 統計軟件，描述性統計分析，定性指標以頻數表，百分率或構成比描述；定量指標以均數，標準差，或中位數，下四分位數（Q1），上四分位數（Q3），最小值，最大值描述。組間對比分析，定性資料采用卡方檢驗，Fisher 精確概率法，Wilcoxon 秩和檢驗，CMHχ2檢驗。定量資料符合正態分布用t檢驗（組間進行方差齊性檢驗，方差不齊時選用Satterthwaite 方法進行校正的t檢驗），不符合正態分布用Wilcoxon 秩和檢驗。假設檢驗統一使用雙側檢驗，給出檢驗統計量及其對應的P值，以P≤0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 本次試驗的完成情況

入組受試者235 例，極低、中、高劑量組分別入組數為79 例、78 例、78 例。因無治療后療效數據和安全性數據剔除2 例（極低劑量組），故納入全分析集（FAS）的極低劑量組人數為77 例，所有入組的患者依從性良好。

2.2 疾病療效綜合評價

疾病療效結果顯示，小兒荊杏止咳顆粒極低、中、高劑量組總有效率分別為29.87%、88.46%、83.33%，中、高劑量組的疾病療效顯著優于極低劑量組，而中、高劑量組組間差異無統計學意義，見表2。

表2 疾病療效及中醫證候療效綜合評價[n(%)]Tab 2 Comprehensive evaluation of disease efficacy and TCM syndrome efficacy [n(%)]

2.3 中醫證候療效綜合評價

中醫證候療效結果顯示，小兒荊杏止咳顆粒極低、中、高劑量組總有效率分別為31.17%、89.74%、83.33%，中、高劑量組中醫證候療效明顯優于極低劑量組，差異有統計學意義，而中、高劑量組組間差異無統計學意義，見表2。

2.4 咳嗽、咳痰、肺部體征等療效評價

中劑量組及高劑量組主要臨床體征于療程結束時均較治療前有所改善，兩組受試者咳嗽、咳痰、肺部聽診的改善情況優于極低劑量組，差異有統計學意義，而中、高劑量組組間各癥狀的改善情況差異無統計學意義（見表3 及4）。

表3 咳嗽及肺部聽診的改善情況[n(%)]Tab 3 Improvement in cough and abnormal pulmonary auscultation [n(%)]

表4 咳痰的改善情況[n(%)]Tab 4 Improvement in patients with sputum expectoration [n(%)]

2.5 咳嗽起效時間

結果顯示，3 組患者咳嗽起效時間均以第3日為主，組間差異均無統計學意義。詳見表5。

2.6 安全性評價

各組患者治療前后的心電圖、血常規、尿常規、肝腎功能檢測指標均無明顯異常。臨床試驗高劑量組共發生1 例次不良事件，報告中確定為不良反應（皮疹），不良反應發生率為1.28%，極低、中劑量組無不良事件。

表5 咳嗽起效時間比較[n(%)]Tab 5 Onset time of cough [n(%)]

3 討論

小兒急性支氣管炎屬于中醫“外感咳嗽”范疇，是中醫兒科常見、多發病證。由于小兒生理病理特點，外感風寒之證易轉化成風寒化熱即風寒束肺兼肺經郁熱之證。西醫認為，小兒急性支氣管炎是病毒或細菌感染，物理、化學性刺激或過敏反應等對支氣管黏膜所造成的急性炎癥。受涼和過度疲勞可削弱上呼吸道的生理性防御機能，是感染發生的誘因。對于急性支氣管炎的治療，西醫以對癥處理為主，如干咳者使用止咳藥，咳痰者使用祛痰劑，發熱、身痛者使用解熱鎮痛藥。如有細菌感染，酌情使用抗菌藥物[6-7]。

小兒荊杏止咳顆粒處方來源于湖南中醫藥大學第一附屬醫院兒科主任歐正武教授治療小兒外感咳嗽風寒化熱證的經驗方[8]。該方由荊芥、矮地茶、蜜麻黃、苦杏仁、黃芩、前胡、蟬蛻、紫草、海浮石、法半夏、陳皮、甘草12 味中藥組成。荊芥性溫以解表疏風，矮地茶止咳化痰，兩者合用共為君藥。麻黃蜜制以緩和解表發汗之峻猛、加強止咳平喘之共用，苦杏仁性溫宣肺降氣以止咳，黃芩苦寒以清肺經郁熱，三者共為臣藥，加強君藥解表散寒、止咳化痰作用的同時，兼清已入里之肺熱。前胡性微寒，清肺熱，降肺氣以化痰，蟬蛻疏散風熱，配紫草以透邪外出，海浮石性寒入肺經，清肺熱、止咳喘，加以陳皮、法半夏以燥濕化痰理氣，以上合為佐藥，助君臣以疏風、清熱、止咳、化痰。使以炙甘草化痰且調和諸藥。諸味溫寒共用，各司其職，共奏疏風散寒、宣肺清熱、祛痰止咳之功。現代藥效學研究表明，小兒荊杏止咳顆粒可以減少模型小鼠的咳嗽頻率，促進模型大鼠痰液的排出，減少模型動物哮喘的發作次數、延長潛伏期[9]。本次研究結果顯示，中劑量組及高劑量組的藥物能夠明顯的改善患兒的咳嗽、咳痰等癥狀。中、高劑量組在疾病療效的總有效率分別達到了88.46%和83.33%，均優于極低劑量組（29.87%）。這與小兒荊杏止咳顆粒組方處處考慮適應病證及小兒生理病理特點，立論有據并符合主治病證病因病機，具有獨特的中醫特色等有著密切關系。本次臨床試驗高劑量組發生1 例次不良事件，報告中確定為不良反應（皮疹），不良反應發生率為1.28%，中劑量組及極低劑量組無不良事件及不良反應的發生。

綜上，此次Ⅱ期臨床試驗結果證明，小兒荊杏止咳顆粒（中劑量和高劑量）治療小兒急性支氣管炎風寒化熱證安全有效，其中、高劑量組在疾病療效、中醫證候療效及各個相關癥狀的療效方面明顯優于極低劑量組，中、高劑量組間療效相似，無明顯差別。