兩種促性腺激素釋放激素類似物致兒童過敏反應的報道及文獻回顧

朱玲莉，龍晴，陳力，劉芯如*，蔣艷（.四川大學華西護理學院/四川大學華西第二醫院，出生缺陷與相關婦兒疾病教育部重點實驗室，成都 6004；2.四川大學華西護理學院/四川大學華西醫院護理部，成都 6004）

1 病例介紹

男性患兒，10 歲4月，因發現“睪丸發育4 ＋月”懷疑“性早熟”，于2019年12月28日入院行促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH）激發試驗時，使用注射用戈那瑞林（馬鞍山豐原制藥有限公司，批號：H10960064，規格：100 μg）60 μg ＋滅菌注射用水2 mL 靜脈推注，約5 min 后出現心慌胸悶、面色蒼白、呼吸困難、全身乏力、頭暈頭痛等表現，立即通知醫師。查體示：神志清楚，對答切題，情緒緊張，顏面潮紅，四肢涼，球結膜充血，雙側瞳孔等大等圓，對光反射正常，聽診雙肺呼吸音清，未聞及啰音，心律齊、無雜音。處理：立即協助平臥休息，棉被保暖，安置心電監護示心率68 次·min－1，呼吸30 次·min－1，血 壓96/60 mmHg（1 mmHg ＝133.322 Pa），氧飽和度90%，遵醫囑予以鼻塞吸氧2 L·min－1、快速建立靜脈通道予0.9%氯化鈉注射液250 mL靜脈勻速滴注對癥支持治療，并給予患兒情緒安撫等，期間患兒癥狀未加重。約20 min 后上訴癥狀緩解，復測患兒心率87 次·min－1，呼吸23次·min－1，血壓112/62 mmHg，氧飽和度98%。因住院期間查體雙側睪丸8 mL，陰莖6 cm；出院后繼續完善性早熟相關檢查，結果示：乳腺彩超示右側乳頭下方1.4 cm×0.4 cm 腺體樣回聲；骨齡X 片結果提示骨齡11.9 歲；甲狀腺功能檢查未見異常；GnRH 激發試驗峰值示黃體生成素（luteinizing hormone，LH）31 mIU·mL－1↑，卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）7.5 mIU·mL－1↑， 于2020年1月17日 據 以上結果確診為“中樞性性早熟（central precocious puberty，CPP）、快速進展青春期”，診治醫師了解到患兒行GnRH 激發試驗出現不適未用藥后短時間內自行緩解，查看注射用戈那瑞林說明書中也未提及兒童用藥相關注意事項，故經與患兒家屬充分溝通后給予醫囑注射用醋酸亮丙瑞林（抑那通，日本武田藥品工業株式會社，批號：J20140007）3.75 mg 皮下注射，注射前護士已告知患兒家屬注射觀察半小時后方能離院，注射10 min 后患兒出現心慌胸悶、呼吸困難、頭暈頭痛、惡心嘔吐、潮熱等表現，患兒神志清楚，對答切題，測量生命體征示：體溫37.8℃，心率127 次·min－1，呼吸29 次·min－1，血壓98/62 mmHg，予協助臥位休息，鼻塞吸氧2 L·min－1等對癥處理。30 min 后患兒訴上述癥狀明顯緩解，期間癥狀未加重，復測生命體征示：體溫36.7℃，心率98 次·min－1，呼吸21 次·min－1，血壓112/64 mmHg。隨后于本院行心臟彩超、動態心電圖及心率變異分析、血常規、肝腎功能等檢查，結果均未見異常。

2020年2月17日遵醫囑皮下注射醋酸亮丙瑞林3.75 mg，約13 min 后患兒再次出現與1月17日注射該藥后的類似反應，同樣給予平臥休息、吸氧等對癥處理約半小時后患兒癥狀緩解。在此期間監測患兒生命體征：體溫波動在36.4 ～37.8℃，心率波動在95 ～125 次·min－1，呼吸波動在20 ～27 次·min－1，血壓波動在116/96 ～73/59 mmHg。隨后行頭顱核磁共振檢查，結果未見明顯異常。詳細詢問院外情況得知，患兒此兩次注射醋酸亮丙瑞林后在院外均間斷出現心慌、氣緊、潮熱、腹痛等不適癥狀，出現上述癥狀時平靜休息3 ～5 min 后可自行緩解，每次注射完畢約兩周后不適癥狀完全消失。

2020年3月18日醫師將患兒的治療藥物更換為注射用醋酸曲普瑞林（達菲林，法國IPSEN PHARMA BIOTECH 公司，批號：H20140298）3.75 mg 肌內注射，注射完約20 min 患兒訴稍感頭痛、頭暈，測體溫36.8℃，心率89 次·min－1，呼吸20 次·min－1，血壓112/65 mmHg，安靜休息約5 min 后患兒癥狀明顯緩解。注射兩周后電話追訪患兒院外無不適情況發生，后續追蹤患兒連續6 次使用注射用醋酸曲普瑞林時未出現明顯不適反應。

2 討論

根據患兒診治過程和臨床表現，采用諾氏評估量表[1]對兩種促性腺激素類似物（GnRHa）與患兒發生過敏反應之間的關系進行評分，本案例中男性患兒在使用注射用戈那瑞林時諾氏評分為5 分，使用注射用亮丙瑞林時諾氏評分為8 分，可判定患兒發生的過敏反應與使用此兩種藥物很可能有關，詳見表1、2。

表1 注射用戈那瑞林致患兒過敏反應的諾氏評估量表結果

說明書及現有文獻報道的GnRHa 類藥物的不良反應包括注射部位硬結、疼痛、紅腫、肝腎功能異常、陰道出血、腹部不適、局部無菌性膿腫等[2-4]，極少文獻報道了兒童在使用此類藥物時發生的過敏反應[5-8]，而對兩種GnRHa 同時發生過敏反應的案例報道國外僅兩篇[9-10]，國內目前尚無類似案例報道。

藥物過敏反應是指敏感個體對藥物本身或者輔料產生的免疫學反應，是由免疫學機制（IgE 或非IgE）介導的藥物超敏反應[11]。目前對GnRHa 類藥物過敏的作用機制尚不明確，可能是由于患兒的個體反應導致或是藥物中一些致敏物質所致。有文獻報道對一種GnRHa 過敏，因同類藥物賦形劑常常相同，故可能會對同一類藥物均過敏[10]。但此前尚無對注射用戈那瑞林和注射用醋酸亮丙瑞林同時過敏的文獻報道[9-10]，因此該患兒在使用此兩種GnRHa 時均出現過敏反應但未對注射用醋酸曲普瑞林過敏的原因尚不明確，或是由于個體差異造成。筆者注意到，該患兒使用注射用醋酸亮丙瑞林后在院外兩周內仍反復出現不適癥狀，有學者推測由于該藥屬于長效制劑，藥物經皮下注射后吸收時間延長至2 ～14 d 不等，從而導致其不良反應持續時間較長[12]。

表2 注射用醋酸亮丙瑞林致患兒過敏反應的諾氏評估量表結果

注射用戈那瑞林和注射用醋酸亮丙瑞林雖不屬高致敏藥物，但臨床工作中仍應對其致過敏反應的案例引起高度重視。有國外文獻指出使用GnRHa 前對個別患兒行點刺試驗或皮內試驗，以判斷對該藥物是否過敏[10]，目前檢索的國內文獻暫無對該類藥物進行皮膚敏感性試驗的報道，說明書也未提及注射前需行皮膚敏感性試驗及兒童過敏的風險警示。本例患兒既往行青霉素、注射用頭孢他啶皮試時出現皮試局部陽性反應，結合本次的過敏反應報道，可建議診治醫師在詢問病史時發現有藥物過敏史者，使用此類藥物前先行局部皮膚敏感性試驗或慎用該藥。這也提示注射此類藥物的醫護人員，注射前應詳細詢問過敏史，并詳細告知患兒家屬藥物不良反應表現和潛在危害。注射前應充分備好兒童急救藥品和搶救物資，制訂過敏反應搶救預案并熟練掌握搶救流程和技能。注射該類藥物后告知患者勿立即離院，應繼續在院觀察30 min 以上，避免藥物的遲發反應導致嚴重后果；一旦出現嚴重過敏反應，醫護人員應迅速反應配合，立即展開急救措施，保證患兒生命安全。

有國外文獻報道兒童在使用同一GnRHa 的前九次均無異常，第十次卻發生了全身蕁麻疹、瘙癢等過敏反應，也有使用此類藥物后第十日發生的遲發性過敏反應[9]，且目前尚不能明確其原因，也無確切的預測因素[13-14]。因此醫護人員須向患兒家長詳細交代院外的癥狀觀察和應急方法，必要時進行院外持續隨訪追蹤。因近年來CPP 的確診患兒越來越多，GnRHa 的使用頻率也持續增加，故需要有關醫護人員或臨床藥師對該類藥物的不良反應及潛在不良反應進行密切關注，并進行進一步的規范管理和有效監測。