左側乳腺癌保乳術后兩種不同化療方案后序貫大分割放療的心臟損傷臨床研究

龔奎玉，鄧立勇，何君（長沙市中心醫院腫瘤科，長沙 410004）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，近年來發病率一直呈上升趨勢，最近世界衛生組織國際癌癥研究機構發布了2020年全球最新癌癥負擔數據，全球乳腺癌新發病例高達226 萬，成為全球第一大癌癥。近年來，隨著乳腺癌早篩普查及醫療水平的不斷提高，早期乳腺癌患者越來越多保乳術＋術后化、放療成為早期乳腺癌的標準治療方案。隨著乳腺癌患者生存期的明顯改善，化療后續貫放療導致的心血管并發癥逐漸增多，蒽環類和紫杉類藥物是乳腺癌術后化療方案的基本藥物，尤其是使用蒽環類藥物后對心臟的損傷，加上胸部放射治療時心臟不可避免地受到射線的照射，尤其是左側乳腺癌，發生心血管并發癥更多見。本研究通過觀察兩組患者化療后序貫大分割放療，6 個月后的心電圖（ECG）、肌鈣蛋白（cTNI）、腦利那肽（BNP)、心肌酶譜、心臟彩超（UCG）的變化，分析兩組化療方案序貫大分割放療后心臟損傷的情況，為我國乳腺癌保乳術后患者選擇最佳化療及放療模式提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集長沙市中心醫院腫瘤科2018年1月至2020年4月共62 例女性左側乳腺癌保乳術后患者為研究對象，年齡27～66歲，中位年齡45歲。所有患者均行左側乳腺癌保乳術，隨機分為A 組（EC-T）和B 組（TEC）兩種化療方案，每組31例。納入標準：① 美國東部腫瘤協作組（ECOG）體能狀態評分≤1 分；② 左側乳腺癌均行保乳術，術后經病理確診為乳腺癌，免疫組化確定人類表皮生長因子受體2（HER-2）（－）或熒光原位雜交（FISH）確認HER-2（－）；③ 既往無化、放療病史；④ 化、放療前ECG、cTNI、BNP、心肌酶譜、UCG 均正常。排除標準：嚴重心臟病病史。兩組基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 放化療方法

化療：A 組（EC-T）術后以EC 序貫輔T 助化療，患者先使用表柔比星（E）90 mg·m－2和環磷酰 胺（C）600 mg·m－2，d1，1/ 21 d×4；4 周 后再序貫應用多西他賽（T）100 mg·m－2，d1，1/ 21 d×4。B 組（TEC）術后予以多西他賽75 mg·m－2、表柔比星90 mg·m－2、環磷酰胺500 mg·m－2，d1，1/21 d×4。

大分割放療：患者仰臥位，頭膜＋體膜固定，用西門子螺旋CT 在患者平靜呼吸下進行掃描，掃描范圍為頸2 至乳腺皺襞下3 cm，掃描層厚5 mm，應用Pinnacle 治療計劃系統勾畫左側全乳PTV 以及瘤床PTV±左鎖骨上下區PTV，以及危及器官（心臟、冠狀動脈、肺、脊髓、右側乳腺）。處方劑量為：全乳40.5 Gy/15f，瘤床區域補量10 Gy/5f；危及器官劑量要求：同側肺V20 ＜25%，雙 肺V20 ＜15%， 心 臟V20 ＜20%， 心 臟V30 ＜10%。 放療完成后6個月進行ECG、cTNI、BNP、心肌酶譜、UCG 檢查。正常參考值：cTNI 為0 ～0.026 ng·mL－1，BNP 為0 ～100 pg·mL－1；心肌酶譜各項指標的正常參考值分別為：天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）為13 ～35 U·L－1、乳酸脫氫酶（LDH）為120 ～250 U·L－1、肌酸激酶（CK）為40 ～200 U·L－1、肌酸激酶同工酶（CK-MB）為0 ～25 U·L－1。

1.3 評價標準

根據2017年制訂的CTCAE 5.0（Common Terminology Criteria for Adverse Events V5.0） 版本對放射性心臟損傷（RIHD）的分級標準進行評價，化療開始至放療后6 個月開始評價，其中本研究對≥1 級的RIHD 進行分析。

1.4 統計學方法

使用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據處理和分析。計量資料結果用±s表示，組間計量資料比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料用率表示，采用卡方檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化、放療后6 個月兩組患者ECG 異常率、cTNI、BNP、心肌酶譜、UCG 參數對比

A 組出現3 例異常ECG，異常率為9.68%，B組出現10 例異常ECG，異常率為32.26%，差異有統計學意義（P＝0.029）；B 組患者BNP 值較A 組偏高（P＜0.05），但兩組BNP 值均在正常范圍；兩組患者的cTNI、心肌酶譜、UCG 參數[左室射血分數（LVEF）、左室縮短率（LVFS）]的差異均無統計學意義（P＞0.05）；患者無明顯癥狀及體征，患者ECG 異常以及BNP 數值偏高均提示有早期心臟損傷。結果見表1。

3 討論

3.1 早期乳腺癌綜合治療常用模式

隨著對乳腺癌研究的不斷深入，以及女性對外觀形體、生活質量的要求不斷提高，保留乳腺的保乳術受到越來越多醫師及患者的青睞。研究表明，早期乳腺癌保乳術后聯合化、放療，可以獲得與改良根治術后相似的局部控制率和生存率[1-2]；保乳術后EC-T和TEC 兩種輔助化療方案，完成化療后予以大分割放療模式，是目前乳腺癌綜合治療的常用模式之一。

表1 患者放療后6 個月ECG、cTNI、BNP、心肌酶譜及UCG 參數情況對比(n ＝31)Tab 1 ECG，cTNI，BNP，myocardial enzyme spectrum and UCG parameters of patients after 6 months radiotherapy (n ＝31)

3.2 乳腺癌術后放化療后心臟損傷相關因素

但是無論是化療還是放療，對于心臟的毒性不可忽視。尤其是左側乳腺癌術后的化、放療后對于心臟的損傷。一項納入18 540 例乳腺癌的研究中，存在傳統心血管危險因素的患者放化療后5年的心臟毒性發生率為8.9%[3]。對于左側乳腺癌與心臟損傷的關系，考慮與以下因素相關：① 心臟的解剖關系，左側乳腺癌術后胸壁照射，照射野與心臟距離很近，心臟的射線受量遠遠大于右側乳腺癌術后胸壁照射；② 患者合并心血管疾病史，如冠心病、心肌病、心律失常、心臟瓣膜病以及心功能不全等[4-6]；③ 既往有致心臟毒性治療史，如既往接受蒽環或紫杉類等藥物治療以及既往縱膈放療史等[4，6]。ECG 是早期發現心臟損傷的檢查方法；BNP 主要由心室肌細胞合成和分泌，與左心室功能密切相關，陳情等[7]研究顯示放療后BNP 水平升高對于RIDH 的診斷有一定的參考意義。cTNI、心肌酶譜對檢測心臟損傷具有較高的靈敏度，且特異性較高；UCG 參數能顯示心臟血流動力學變化，均有助于心臟損傷的診斷。本文比較兩種化療方案序貫大分割放療，6 個月后進行ECG、cTNI、BNP、心肌酶譜、UCG 檢查，比較兩組心臟損傷情況，結果表明采用EC-T 化療后序貫大分割放療這種模式具有降低心臟損傷的優勢。

3.3 乳腺癌化療藥物導致心臟毒性的機制

化療廣泛適用于各種浸潤性乳腺癌或伴臨床轉移患者的輔助治療，是消除術中殘余和血源性轉移的全身散在癌細胞的有效手段[8]。蒽環類和紫杉類化療藥物是乳腺癌輔助化療的基石藥物，EC-T 及TEC 這兩種化療方案均為指南推薦方案，在乳腺癌治療中應用廣泛，覆蓋了術前新輔助、術后輔助和復發轉移后等多個治療階段。蒽環類藥物主要包括阿霉素和表阿霉素等，心臟毒性是其應用的主要限制因素[9-14]。導致心臟毒性主要的機制是蒽環類藥物的蒽醌環在氧化還原作用下螯合鐵離子后產生大量氧自由基，這些氧自由基可在心肌的細胞質、線粒體和肌質網中促進氧化還原反應，導致細胞膜脂質過氧化、線粒體 DNA 損傷和肌質網鈣處理受損，心肌細胞變性，導致心肌損傷，引起心肌細胞水腫和纖維化；同時蒽環類藥物可以使心肌細胞凋亡增加[15]。此外它還可通過與拓撲異構酶2β結合形成復合物使心肌細胞死亡[16-17]。表阿霉素作為治療方案，限定的終身累積劑量為1000 mg·m－2，既往用過阿霉素時，則表阿霉素不得超過800 mg·m－2。紫杉醇是一種微管蛋白抑制劑，在聯合化療方案中同樣占有重要地位，其引起的心臟毒性主要表現為心律失常和缺血事件[18-19]。紫杉醇與微管結合使微管失活，抑制細胞分裂，達到抗腫瘤作用[20]。研究還發現紫杉醇對心肌細胞膜鈣泵具有抑制作用，導致鈣積聚，造成心律失常和心肌損害[21]。這兩類藥物對心臟具有損傷，而且存在劑量依賴性。國內相關研究證實了乳腺癌術后應用EC-T 方案相比于TEC 方案療效相似，但血液系統毒性較低，而在心臟毒性方面相比較，EC-T 方案相比于TEC 方案有心臟毒性減低的報道[22-23]，但研究不多。

3.4 研究結果分析

本研究中，EC-T 方案較TEC 聯合用藥的方案療程長，但對于心臟損傷保護更好。分析原因可能為：第一，序貫用藥可以充分發揮各種藥物的優勢，獲得更長期的腫瘤抑制效果，減少腫瘤耐藥細胞的形成與再增殖，從而提高抗腫瘤效果，更好地預防術后轉移和復發[24]；第二，兩種化療藥物對心臟均有毒性，序貫用藥可以避免聯合足量用藥增加細胞不良反應，有利于減少藥物不良反應，提高患者耐受，保證療程順利完成。本研究只是在臨床治療中的對比，病例數較少，追蹤時間較短，在有限的病例中發現EC-T 組的ECG 異常率及BNP 對比TEC 組差異有統計學意義，對于長期的心臟損傷，還需要更大規模的臨床隨機對照試驗，以及更長的隨訪。

3.5 結論

本研究結果顯示左側乳腺癌保乳術后EC-T化療序貫大分割放療模式，減少了心臟損傷風險，可在臨床上廣泛使用。隨著精準放療技術的不斷發展，大分割放療模式改變了傳統的常規分割照射模式，增加每次放療劑量，減少放療次數，縮短放療療程，尤其對于左側乳腺癌患者，可明顯降低心臟的放射毒性，進一步改善患者的生存質量[25]。本研究通過EC-T 化療序貫大分割放療，進一步降低左側乳腺癌放療后給心臟帶來的損傷。