中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化

·張淼（石家莊市第一醫(yī)院）

肝纖維化主要表現(xiàn)為肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的過度增生與異常沉積，常見于嗜肝病毒、酒精、藥物、血吸蟲、代謝異常以及自身免疫損傷等引起的大多數(shù)慢性肝病，是肝臟對(duì)慢性損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，可引起肝功能減退與門靜脈高壓，最終形成肝硬化或肝癌。因此，有效治療肝纖維化對(duì)于改善慢性肝病預(yù)后，降低病死率至關(guān)重要。

中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化研究經(jīng)歷了3個(gè)階段：(1)臨床探索時(shí)期(20世紀(jì)50～70年代)。對(duì)肝纖維化的認(rèn)識(shí)往往與其病變結(jié)果-肝硬化相聯(lián)系；(2)實(shí)驗(yàn)研究時(shí)期(20世紀(jì)70年代末～90年代初)，即中藥抗肝纖維化作用的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，代表性研究包括強(qiáng)肝軟堅(jiān)湯、丹參、桃仁及其提取物、葫蘆素B、齊墩果酸、甘草甜素、漢防己甲素等；(3)新藥臨床試驗(yàn)與作用機(jī)制研究時(shí)期(20世紀(jì)90年代以后)，即在中藥新藥研究原則與循證醫(yī)學(xué)原理的指導(dǎo)下，采用多中心、隨機(jī)對(duì)照、肝活組織檢查病理學(xué)等方法評(píng)價(jià)中藥抗肝纖維化臨床療效，并采用現(xiàn)代生命科學(xué)方法研究有效中藥的作用機(jī)制與配伍原理。

（1）出現(xiàn)抗肝纖維化的中藥新藥或經(jīng)驗(yàn)方。扶正化瘀膠囊（片）是其中的代表之一，該產(chǎn)品由蟲草菌絲、丹參、桃仁、松黃及絞股藍(lán)組成，多中心、隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照治療慢乙肝患者6個(gè)月，以肝組織病理為主要療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

（2）形成肝纖維化的中醫(yī)證候共識(shí)。經(jīng)過文獻(xiàn)調(diào)研，專家意見咨詢與討論，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)于2006年形成了《中西醫(yī)結(jié)合肝纖維化診療指南》，認(rèn)為肝纖維化的基本證候病機(jī)為“正虛血瘀”，正虛主要表現(xiàn)為氣陰兩虛，血瘀則主要表現(xiàn)為瘀血阻絡(luò)。

（3）初步建立抗HBV與抗肝纖維化中藥聯(lián)合應(yīng)用的慢乙肝治療新策略。近年來國內(nèi)針對(duì)HBV復(fù)制與纖維化二大關(guān)鍵環(huán)節(jié)開展了大量的綜合治療研究，兩項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明扶正化瘀膠囊聯(lián)合核苷類似物治療乙肝肝纖維化，其血清肝纖維化標(biāo)志物（HA、LN、P-III-P、IV-C）的改善程度優(yōu)于單一抗病毒治療。另一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明復(fù)方鱉甲軟肝片聯(lián)合阿德福韋酯治療乙肝肝炎肝纖維化，其對(duì)血清肝纖維化標(biāo)志物的改善優(yōu)于阿德福韋酯單用組。劉金旭等還觀察了IFNa-2b聯(lián)合扶正化瘀膠囊治療慢性乙型肝炎的療效，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療方案在改善肝功能及纖維化指標(biāo)方面優(yōu)于單用IFNa-2b者。表明抗病毒與抗纖維化聯(lián)合應(yīng)用可提高慢乙肝的臨床療效。

中醫(yī)藥抗肝纖維化研究的發(fā)展方向

提高臨床療效是治療學(xué)研究的根本目的，目前的中醫(yī)藥抗肝纖維化研究尚存在設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)、評(píng)價(jià)指標(biāo)不完善、中西藥物聯(lián)合應(yīng)用的作用機(jī)制不清楚等問題，需要我們?cè)趦?yōu)化方案設(shè)計(jì)、改進(jìn)評(píng)價(jià)方法、中藥新藥研發(fā)等方面不斷努力，以提高治療水平。

（1）加強(qiáng)臨床評(píng)價(jià)研究，細(xì)化設(shè)計(jì)，優(yōu)化治療方案。肝纖維化雖然是各種慢性肝病的共同病理特征，但不同病因所致的肝纖維化在具體病理形態(tài)與病理機(jī)制上依然各具特點(diǎn)。

（2）加強(qiáng)臨床結(jié)局觀察。肝纖維化作為一種病理形態(tài)，目前的常用評(píng)價(jià)方法包括肝活檢、血清生化學(xué)、肝組織硬度等，均存在特異性與敏感性等問題。而肝纖維化的主要臨床結(jié)局是失代償期肝硬化或肝癌，此二者容易判斷。因此，延長觀察時(shí)間，以終末期肝硬化或肝癌的發(fā)生率作為終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，可以較好評(píng)價(jià)抗肝纖維化治療對(duì)慢性肝病患者的長遠(yuǎn)利益，從而建立科學(xué)可靠的臨床治療方案。

（3）改進(jìn)肝纖維化的評(píng)價(jià)方法。首先，改進(jìn)病理學(xué)評(píng)價(jià)。目前肝活檢肝組織膠原沉積病理分析存在“取樣誤差、反映靜態(tài)結(jié)果、病理學(xué)家主觀差異”等弊端。可增加檢測(cè)α 平滑肌肌動(dòng)蛋白（α -SMA）或血小板衍生生長因子受體等，以評(píng)價(jià)肝纖維化的活動(dòng)性。此外，對(duì)于纖維化程度的判斷，除了Ishak或Metavir分期外，對(duì)整個(gè)組織切片采取圖像掃描與定量分析，可以克服判讀者之間差異，提高可靠性。其次，積極開展肝纖維化功能性指標(biāo)― 肝靜脈壓力梯度（HVPG）測(cè)定。HVPG與肝組織病理中的纖維化面積、小結(jié)節(jié)數(shù)量等密切相關(guān)，不僅直接反映門脈壓力，并且是肝纖維化的功能指標(biāo)。此外，應(yīng)重視肝纖維化的遺傳背景與危險(xiǎn)因素。同一病因所致的肝纖維化在發(fā)展速度上往往存在個(gè)體差異，因此，在觀察對(duì)象的選擇上，不僅要考慮病因分類、病理分期，也要考慮到單核苷酸多態(tài)性等遺傳背景、危險(xiǎn)因素等，使得基線更為均衡一致。

（4）基于肝纖維化中醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)與關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)的創(chuàng)新中藥研發(fā)。近半個(gè)世紀(jì)以來，中醫(yī)藥學(xué)積累了豐富的抗肝纖維化臨床經(jīng)驗(yàn)，立足于這些經(jīng)驗(yàn)積累的源頭優(yōu)勢(shì)，基于肝纖維化的關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)，藥物化學(xué)與藥理學(xué)相結(jié)合，篩選、發(fā)現(xiàn)有效成分組分，研發(fā)功效優(yōu)越、質(zhì)控可靠、機(jī)制清楚的新一代中藥成分復(fù)方產(chǎn)品，將是今后中醫(yī)藥抗肝纖維化藥物研究的重要方向。

目前抗肝纖維化藥物的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)道較多，但臨床新藥轉(zhuǎn)化甚少，其主要原因之一是動(dòng)物模型與人類肝纖維化疾病發(fā)病機(jī)制存在較大差異，使得動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與臨床療效之間存在差距，因此加強(qiáng)和改進(jìn)臨床前療效評(píng)價(jià)也尤為重要，除多模型評(píng)價(jià)外，觀察時(shí)間窗口也要多樣化，不僅要觀察造模期間的藥效，更需要觀察模型建立、停止染毒后的藥物作用等等。觀察指標(biāo)除了肝組織膠原沉積病理形態(tài)與膠原生化定量外，還需要結(jié)合HSCs活化、血管新生等促纖維化相關(guān)指標(biāo)以進(jìn)行全面評(píng)價(jià)。通過這些努力，可望發(fā)明來于傳統(tǒng)中醫(yī)、療效與品質(zhì)優(yōu)于傳統(tǒng)的新一代抗肝纖維化中藥產(chǎn)品。