肝淀粉樣變性與肝竇阻塞綜合征臨床及影像特征的鑒別分析

王偉，李雪芹，張海英，王欣欣，李宏軍

肝淀粉樣變性是系統性淀粉樣變的一部分，其病理上是指不溶性多纖維蛋白的異常折疊和沉積于肝竇周隙及血管壁，導致肝內循環受阻、肝細胞呈壓迫性萎縮而引起的一種疾病[1-2]。肝竇阻塞綜合征是由各種原因引起的肝竇內皮細胞損害，紅細胞及血液成分進入肝竇周隙，導致肝竇被擠壓、變細，流出道阻塞，從而引起竇性門靜脈高壓的一類疾病[3-4]。由于兩者的病變部位類似，兩組疾病缺乏特異性臨床表現，影像學特點上也可以類似，將肝淀粉樣變性與肝竇阻塞綜合征區別開較為困難，容易造成誤診。本文回顧總結分析這兩種疾病的臨床及影像學診斷及鑒別診斷要點，以提高臨床醫師對本病的認識。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性臨床研究，收集首都醫科大學附屬北京佑安醫院2009-2019年經病理證實的11例肝淀粉樣變性患者及20 例肝竇阻塞綜合征患者的臨床、影像及病理資料，因不涉及受試者隱私信息，經首都醫科大學附屬北京佑安醫院倫理委員批準，免除受試者簽署知情同意書。11 例肝淀粉樣變性患者中，男性8 例，女性3 例，年齡40～70 歲，中位年齡為(54.4±8.4)歲。20 例肝靜肝竇阻塞綜合征患者中，男性15例，女性5例，年齡11～75歲，平均年齡(55.5±18.5)歲。

1.2 入組標準

經肝組織活檢光鏡下觀察病理組織，(1)肝淀粉樣變性的入組標準：HE染色在肝竇、中央靜脈周圍或匯管區可見大量均染的粉紅色樣物質沉積，剛果紅染色為陽性、在偏振光顯微鏡下均染物質呈現蘋果綠色，判定其為淀粉樣變性。(2)肝竇阻塞綜合征的入組標準：肝竇明顯擴張、充血、紅細胞滲出。中央靜脈及匯管區小靜脈內皮細胞腫脹，部分脫落，管壁纖維組織增生、變性、硬化，伴有管腔狹窄，小靜脈周圍毛細血管阻塞，肝細胞不同程度液化性壞死；小靜脈阻塞，纖維化，相關肝索萎縮。

1.3 觀察指標及方法

收集兩組患者的臨床資料(肝大、腹痛、腹脹、納差、乏力、消化不良、下肢水腫、黃疸、脾大、腹水)。實驗室檢查指標堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptadase，GGT)、丙 氨 酸 氨 基 轉 移 酶(alanine aminotransfease，ALT)、谷 草 轉 氨 酶(aspartate transaminase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、部分凝血致活酶時間(partial thromboplastin time，PTT)、腫瘤標志物、病毒標志物、自身抗體、影像學[超聲、電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、MRI]、病理組織學以及免疫學相關資料。

1.4 統計學方法

對兩組患者的臨床資料進行兩獨立樣本秩和檢驗統計學分析，對兩組患者的實驗室檢查結果及影像學檢查中的肝彈性值、肝動脈直徑、門脈主干直徑及脾靜脈直徑等進行兩獨立樣本t 檢驗進行統計學分析，本次試驗所有數據均采用SPSS 18.0 軟件進行統計分析，P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較

11例肝淀粉樣變性和20例肝竇阻塞綜合征患者年齡、性別未見明顯統計學差異。對兩組病例的臨床癥狀(腹痛、腹脹、納差、乏力、消化不良、下肢水腫、黃疸、脾大)進行兩獨立樣本秩和檢驗，發現除腹水以外，兩種疾病的其他臨床癥狀并無統計學差異。對兩組病例的體征如：肝臟形態增大程度及是否伴有腹水進行兩獨立樣本t 檢驗和秩和檢驗統計學分析，發現兩者之間差異具有統計學意義(P＜0.01)，肝淀粉樣變性患者較肝竇阻塞綜合征患者形態增大明顯且多不伴有腹水。見表1。

2.2 實驗室檢查

兩組患者的甲、乙、丙、戊型肝炎、HIV病毒指標、自身免疫性肝炎抗體、血清蛋白電泳、風濕免疫檢測均為陰性，余指標見表2。

兩組患者同時有肝功能異常和凝血功能的異常，包括天冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉肽酶的升高，白蛋白的減低，總膽紅素升高，PTT時間的延長及血小板的降低。所不同的是肝淀粉樣變性患者的堿性磷酸酶及γ-谷氨酰轉肽酶的升高程度遠大于肝竇阻塞綜合征患者(P＜0.01)，肝淀粉樣變性組患者的ALP 及GGT 值均高出正常上限4倍多。肝淀粉樣變性患者可有不同程度尿蛋白陽性(63.3%)，較肝竇阻塞綜合征有統計學差異(P＜0.01)，肝竇阻塞綜合征較肝淀粉樣變性患者可伴有CA125升高及PTT時間延長。

2.3 影像學檢查

對兩組病例使用兩獨立樣本t 檢驗對患者肝總動脈、門脈主干直徑、脾靜脈直徑進行統計學分析，肝總動脈及門脈主干均有顯著差異(P＜0.01)，脾靜脈直徑未見差異，肝淀粉樣變性的肝總動脈及門脈主干直徑均值大于肝竇阻塞綜合征患者。肝臟順瞬時彈性成像檢查中，肝淀粉樣變性患者肝實質硬度顯著大于肝竇阻塞綜合征患者(P＜0.01)。見表3。

3 討論

3.1 肝淀粉樣變性和肝竇阻塞綜合征臨床特征的分析及鑒別

肝臟形態增大明顯，血清堿性磷酸酶及γ-谷氨酰轉肽酶升高明顯而其他生化指標上升幅度相對較小可能是肝淀粉樣變性的一個顯著特點。本研究中90%的肝淀粉樣變性患者肝臟明顯增大，100%的患者ALP 及γ-谷氨酰轉肽酶升高顯著，高出正常上限4 倍多，其發生率及升高程度類似于國內報道[5-6]，高于國外報道[7]。其他的肝功能ALT、AST 未見明顯異常或輕微升高，總膽紅素升高者占36.3%，膽紅素值的進行性升高常是淀粉樣變的一個惡化指標，可能是由于淀粉樣物質在肝內沉積干擾了膽汁在微膽管及小膽管中的運輸，出現此表現提示預后不良[8]。肝淀粉樣變性屬于系統性淀粉樣變的一部分，系統性淀粉樣變多累及多個器官，累及2 個及其以上器官受累達到69%[9-10-11]，患者除了肝臟受累之外，脾臟、腎臟、心臟受累亦十分常見，本組患者尿蛋白陽性者的比率占63.3%，提示腎臟受累可能；而肝竇阻塞綜合征者一般不伴有腎功能受損，肝竇阻塞綜合征是以膽紅素升高伴肝功能受損、凝血功能障礙及CA125 的增高為主要表現。肝竇阻塞綜合征的肝功能損傷以膽紅素的升高及白蛋白的降低為主，伴丙氨酸氨基轉移酶、天門冬氨酸氨基轉移酶、堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉移酶也均有不同程度升高；患者PTT 及APTT 可正常或者輕度延長，PTA下降。與肝淀粉樣變性不同的是肝竇阻塞綜合征患者往往有CA125 的升高，Pet?j? 等[12]研究發現CA125 的升高是肝竇阻塞綜合征的危險因素，本研究同樣發現，CA125 均為正常參考上限2 倍以上，腹膜上皮細胞受腹水刺激生成CA125 增多，同時腎臟對CA125 的清除率下降，所以肝竇阻塞綜合征患者CA125 水平升高。但CA125 升高對肝竇阻塞綜合征診斷特異性不高，也常見于其他原因引起的頑固性腹水。所以CA125 的增高可能為該病早期診斷和干預提供一定參考價值。

表1 兩組患者臨床資料比較

表2 兩組患者的實驗室檢查(%)

表3 兩種疾病的影像學特征

圖4 男，57歲，經肝穿病理診斷為肝淀粉樣變性。A：T1WI增強門脈期軸位圖像；B：T1WI增強延遲期軸位圖像；C：T1WI增強延遲期冠狀位圖像，肝臟形態增大，門脈期及延遲期強化的肝臟某種程度上像北方秋冬季節水蒸氣遇冷后凝集在玻璃上的“窗凌花”；D：肝淀粉樣變性肝穿病理圖，肝竇擴張伴粉染物質沉積，匯管區擴大，間質粉染物質沉積，細膽管反應性增生 圖5 女，27歲，經肝穿病理診斷為肝淀粉樣變性。A：該患者T1WI增強門脈期軸位圖像，門脈期可見環繞三支肝靜脈和下腔靜脈的“三葉草”樣強化，余肝實質呈“地圖樣”強化；B：T1WI增強延遲期軸位圖像；C：T1WI增強延遲期冠狀位圖像，延遲期肝實質仍呈地圖樣或花斑樣強化，但強化范圍較門脈期增大；D：肝竇阻塞綜合征肝穿病理圖，中央靜脈周圍肝細胞壞死、脫失和塌陷，可見水腫、淤血和淤膽，少量鐵沉積。匯管區受到擠壓顯得變小和不規則，小膽管有擠壓和受損現象，少量炎細胞浸潤，周邊少量細小膽管增生

3.2 肝淀粉樣變性與肝竇阻塞綜合征影像學特征分析及鑒別

肝淀粉樣變性較肝竇阻塞綜合征更為罕見，影像學上肝淀粉樣變性部分影像特征又與肝竇阻塞綜合征影像特征相似，肝淀粉樣變性容易被誤診為肝竇阻塞綜合征。兩種疾病的相似之處為CT 平掃肝實質密度均為不均勻減低，增強掃描肝臟靜脈期的不均質強化，似“地圖樣”改變，三支肝靜脈常未見顯影或顯影纖細。筆者通過研究將兩者的影像學鑒別總結如下：(1)肝淀粉樣變性患者多表現為巨肝，大多患者不伴有腹水；而肝竇阻塞綜合征患者肝臟體積則呈輕度增大，多伴有大量腹水。(2)肝淀粉樣變性MRT2WI上肝實質信號均勻、質地細膩，與正常人肝臟T2WI像(圖3)比較，肝“紋理”(肝實質內細小靜脈等所形成的條形及同格樣結構)減少；此特點的描述借鑒于國內郭勇等[13]的研究。而肝竇阻塞綜合征MRT2WI 信號呈不均勻增高，肝實質內可見不規則片狀或呈“云絮”狀稍高信號影，另可見以第二肝門為中心環繞三支肝靜脈和下腔靜脈的“三葉草”樣T1WI稍高T2WI稍低信號影，此征象與國內外大多學者的研究也相符[14-18]。(3)肝淀粉樣變性增強三期掃描發現肝實質強化峰值時間延遲且強化峰值減低，門脈期及延遲期強化欠均勻，門脈期及延遲期肝內可見多發的局灶性的強化稍減低灶，以門脈期為著，門脈期及延遲期的肝臟某種程度上像北方秋冬季節水蒸氣遇冷后凝集在玻璃上的“窗凌花”(4A、4B、4C)。而肝竇阻塞綜合征增強掃描靜脈期肝實質呈“三葉草”樣及“地圖樣”強化(5A、5B、5C)。(4)肝淀粉樣變性患者肝動脈代償性增粗，其增粗程度[6.00±0.39(n=8)]較肝竇阻塞綜合征患者[4.00±0.83(n=20)]有統計學差異，產生此現象的病理生理機制尚不清晰，有待進一步研究。(5)肝淀粉樣變性患者累及脾臟、腎臟亦十分常見，影像上除了肝臟的異常影像表現外，可伴有脾臟及腎臟的淀粉樣物質沉積造成的脾臟或(和)腎臟的低血流灌注狀態。本組8例增強患者同時伴脾臟低灌注強化差的有7例(87.5%)，同時伴有腎臟灌注差的有2例(25%)。(6)肝竇阻塞綜合征患者大都伴有食管胃底靜脈呈輕度曲張，膽囊壁增厚水腫(＞3 mm)。肝淀粉樣變性患者未見此征象。

本研究中肝淀粉樣變性與肝竇阻塞綜合征的二維超聲及肝臟瞬時彈性成像的特點與國外研究相似［19-22］，二維超聲檢查未發兩組病例的明顯鑒別點，肝淀粉樣變性超聲檢查顯示肝實質回聲密集，不均勻減低，管道回聲相對增強，類似急性肝炎的表現。肝竇阻塞綜合征患者肝實質回聲分布不均勻，回聲增粗增密，有沿肝靜脈走行的“斑片狀”“豹紋狀”低回聲區；但肝臟順瞬時彈性成像檢查中兩者出現了明顯的差異，由于本院超聲儀器彈性成像的閾值設在75 kPa，5 例患者的硬度中位值均≥75 kPa，顯著高于肝竇阻塞綜合征患者的肝臟彈性。

4 總結

現將肝淀粉樣變性與肝竇阻塞綜合征鑒別如下：(1)肝淀粉樣變性患者常沒有口服中藥病史，多以不明原因肝臟明顯腫大就診，肝功能未見明顯異常或輕微受損，但血清堿性磷酸酶及γ-谷氨酰基轉移酶顯著升高，影像學檢查中瞬時彈性成像肝臟硬度檢查明顯增高(≥75 kPa)，MRI上T2WI肝實質信號均勻減低，質地細膩，紋理減少；肝實質強化似“窗凌花”樣改變，常同時伴有脾臟或腎臟的低血流灌注征象；(2)肝竇阻塞綜合征患者多有服用土三七或吡格生物堿類藥物病史，以膽紅素升高伴肝功能受損、凝血功能障礙及CA125 的增高為主要表現，影像檢查瞬時彈性成像肝臟硬度升高但不如淀粉樣變顯著，MR T2WI 信號不均勻增高，可見不規則片狀或呈“云絮”狀稍高信號影，增強肝實質呈“三葉草”樣及“地圖樣”強化。

本研究存在以下不足之處：本研究為回顧性研究，由于肝淀粉樣變性發病率低，所以樣本量較少，所有資料獲取均來自于病歷記錄，實驗室檢查及影像數據并不全面，存在一定的局限性，有待擴大樣本量進一步研究。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。