MRI 對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征腦結構及認知功能改變的研究進展

李云霞，彭琨

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS)是一種與睡眠相關的呼吸障礙，其特征是在睡眠過程中由于完全或部分上呼吸道塌陷而導致反復的呼吸中斷或氣流減少[1]。臨床癥狀表現為夜間睡眠過程中打鼾且鼾聲不規律，反復出現呼吸暫停及覺醒、睡眠片段化，從而導致睡眠質量較差、白天嗜睡，病情程度主要依賴于每小時呼吸暫停與低通氣次數之和[2]。OSAHS 的發病率呈升高趨勢，尤其是肥胖男性人群隨年齡增長發病逐漸增多[3-4]。OSAHS 是多種疾病的獨立危險因素之一，尤其是對神經認知的損害會嚴重影響患者的生活質量[5-7]。

神經影像學為OSAHS 患者發生神經認知障礙提供了影像學依據。近年來MRI 多種成像技術和后處理技術的發展，為OSAHS患者大腦結構、功能的改變提供了影像支持。這些改變都與OSAHS患者認知功能的改變密切相關。

1 MRI對OSAHS腦結構及認知功能的研究

1.1 常規MRI

常規MRI 序列主要是采用T2WI 及T2-FLAIR 序列觀察腦白質結構的變化。Ho 等[8]進行的一項Meta 分析共納入22 項OSAHS 與白質病變相關性的研究，發現OSAHS 與腦白質變化(white matter change，WMC)之間存在雙向關系，中重度OSAHS 患者WMC 發生率更高，WMC 可能導致中風、癡呆、死亡的風險增加，這對臨床早期干預有提示作用。Kim等[9]采用常規MRI 研究OSAHS 與腦白質改變之間的關系，發現WMC 程度與OSAHS的嚴重程度呈正相關。

1.2 擴散張量成像

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)作為唯一可顯示活體腦白質纖維束的無創性成像技術，已經廣泛應用于OSAHS 患者腦改變的研究，不僅能夠立體、直觀地顯示纖維束的走形變化，還可以提供與髓鞘或者軸突改變相關的定量參數信息。DTI 可以提供常規MRI 序列無法提供的大腦微結構改變。據相關文獻報道，DTI相關指數表示的白質完整性受損可能是T2/FLAIR 序列上白質高信號出現的先兆[10]。DTI的相關參數包括各項異性分數(fractional anisotropy，FA)、軸向擴散系數(axial diffusion，AD)、平行擴散系數(radial diffusion，RD)、平均擴散系數(mean diffusion，MD)，最常用的是FA 值，其反映白質纖維的完整性，有研究表明RD可以反映髓鞘的變化，AD主要顯示軸突的變化[11-12]。

秦芳等[13]發現OSAHS患者FA值降低、MD和RD值增高的腦區范圍接近，幾乎涵蓋了3種主要纖維，而AD值降低的腦區相對較少，說明腦白質損傷范圍廣泛，主要以白質纖維完整性破壞和髓鞘脫失為主。Kumar 等[14]研究者總結相關文獻，揭示了MD變化的腦區比FA更廣泛，MD在區分組織損傷的病理學階段時比FA 更敏感，FA 降低出現在組織損傷的各個時期，MD 可以區分缺血缺氧后的急性與慢性期，急性期的值降低，亞急性期的值與正常狀態的值相似，而慢性期的值增加。研究者發現新診斷、未治療的OSAHS患者大腦多個區域MD值降低，表明這些部位出現急性損傷。上述對損傷不同時期的描述有助于解釋腦組織損傷的病理過程。Kumar 等[11]的另一項研究發現與健康對照組相比，OSAHS患者多個腦區RD和AD值顯著降低，這些腦區是心血管和呼吸調節至關重要的大腦區域以及認知和情緒調節的重要區域，包括延髓、小腦、基底神經節、邊緣系統、胼胝體、額葉內側皮質及其他皮質區域，可能意味著軸突和髓磷脂的損傷，且RD 降低的范圍更廣，說明在該疾病中髓鞘比軸突更易受影響，確定損傷的類型對于采取進一步的干預措施至關重要。Zhang 等[15]發現阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者胼胝體前部FA值降低、MD、RD值增高，研究者認為胼胝體微結構破壞是OSAHS 的一種特征性腦損傷，OSAHS 患者的前瞻記憶和持續注意力較差與其胼胝體前部的微結構完整性較低有關，胼胝體在與認知功能相關的大腦半球間的交流中有重要作用。

DTI 還可以從腦微結構的改變評估OSAHS 的治療效果，有學者[16-17]采用縱向研究發現持續氣道正壓通氣(coutinuous positive airway pressure，CPAP)治療后FA 和MD 值均有所改變，Maresky 等[16]揭示了在與認知、記憶、視覺和語言相關的腦區，FA增加伴隨相應的MD減少，表明髓鞘形成增加、軸突堆積、白質成熟，可能是大腦的修復機制發揮作用。Castronovo等[17]進行為期3個月和12個月的CPAP治療，12個月的治療后白質完整性改善更為顯著。Xiong 等[18]首次采用DTI與基于纖維束示蹤的空間統計分析(tract based spatial statistics，TBSS)方法發現由MD 或RD 所揭示的白質結構改變可能是部分OSAHS 患者經CPAP 治療后仍表現嗜睡的機制。OSAHS所造成的大腦結構和功能損傷存在一定的可逆性，白質結構對治療的反應性可能時間更長。

1.3 動脈自旋標記技術

動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)是一種無需注射對比劑便可進行腦灌注成像的新技術，使用動脈血中的水分子作為內源性示蹤劑，不依賴于血腦屏障，操作簡單，成為一種無創可靠的局部腦血流量(cerebral blood flow，CBF)定量測量方法。目前3D-ASL 已經用于量化不同疾病狀態下局部腦血流的變化，并監測疾病進展和治療效果。通過ASL技術定量測量OSAHS患者腦血流灌注的改變，了解腦血流變化及缺血的區域對解釋OSAHS 患者相關癥狀的發生及預防OSAHS發生腦梗死有很大的臨床意義。

Yadav等[19]使用偽連續脈沖式ASL技術研究發現在OSAHS患者的雙側大腦多個部位出現CBF 值降低，包括皮質脊髓束、小腦上足和橋小腦纖維，主要感覺和運動纖維系統CBF 值的下降可能導致上氣道和膈肌之間的協調性喪失，并導致綜合征的進一步損害。毛新峰[20]采用3D-ASL技術發現重度OSAHS患者腦白質及腦灰質CBF 值整體低于健康對照組，雙側額葉、頂葉、枕葉白質、雙側額中回、扣帶回、中央前后回、枕葉皮質、海馬區、丘腦及左側基底節區CBF 值與呼吸暫停低通氣指數(apnea-hypopneaindex，AHI)呈負相關，與最低血氧飽和度(minimum oxygen saturation，MinSaO2)呈 正 相 關，AHI 和MinSaO2不僅反映體內缺氧程度，也可以一定程度反映大腦缺血程度，長期慢性缺血缺氧可能會損傷神經元導致認知功能障礙。Nie等[21]利用偽連續脈沖式ASL對OSAHS患者的腦血流灌注進行研究，結果顯示OSAHS 患者左側小腦后葉、左側顳葉和雙側海馬旁回的CBF值降低，而雙側額上回的CBF值升高，且右側海馬旁回下降的CBF值與覺醒指數呈顯著正相關，提示覺醒可能是海馬旁回功能障礙的重要因素，雙側額上回平均CBF增高與最長窒息時間呈顯著正相關，說明雙側額上回灌注增高可能與代償性反應有關。Chen等[22]利用3D-ASL發現OSAHS患者大腦局部CBF 值的降低與臨床疾病嚴重程度增加和全身白細胞凋亡升高有關，缺血缺氧引起全身炎癥反應和氧化應激增加，導致腦血管功能異常和低灌注，局部灌注不足通過各種病理生理變化引起認知功能障礙。ASL可以發現OSAHS患者大腦白質和灰質的血流灌注異常，腦血流灌注如何在細胞或分子水平發生變化從而影響認知功能有待進一步深入研究。

1.4 擴散峰度成像

擴散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)是在DTI 技術的基礎上發展起來的一種磁共振成像新技術，與DTI 不同，DKI 使用非高斯擴散模型描述水分子的擴散運動，可以提供更準確的受限擴散參數。DKI 成像序列可以獲得有關峰度的參數，軸向峰度(axial kurtosis，AK)、徑向峰度(radial kurtosis，RK)、平均峰度(mean kurtosis，MK)和各向異性峰度(kurtosis fractional anisotropy，KFA)。MK是沿所有擴散方向的擴散峰度的平均值，被認為是DKI 中最具代表性和廣泛使用的參數[23-24]，其大小反映組織微結構的復雜程度，組織微結構復雜程度越高，水分子擴散受限越顯著，其值就越大；DKI能夠更加敏感地反映OSAHS的腦組織微觀結構，有利于疾病早期的準確診斷及精準治療。

李文風等[25]運用基于TBSS 的DKI 技術，發現OSAS 患者胼胝體壓部、內囊、中央前后回、頂葉腦區纖維束FA、KFA 值存在異常，胼胝體白質微結構完整性的損害導致兩側大腦半球聯系減低，促使認知和情感障礙，通過內囊到達額葉及丘腦的神經纖維減少，造成信息傳達障礙，這些異常可能是OSAHS 患者認知功能損害的基礎，并推測缺氧是導致認知功能損害的直接原因。Vyas 等[24]研究發現在OSAHS 患者中，4 個DKI 指標(即AK、RK、MK 和KFA)在許多大腦解剖區域都有顯著變化，而且與DTI或者其他MRI研究方法相比，MK值的改變出現在更廣泛的大腦區域，說明DKI比DTI能更敏感地顯示腦組織微結構的異常。研究者應用DKI 主要分析了大腦白質微結構的改變，但是觀察到DKI 對腦灰質結構的變化也有優勢。Tummala等[26-27]的研究使用DKI 檢查了OSAHS 患者腦白質和灰質的變化，他們顯示與運動、自主神經、認知和呼吸控制功能相關的多個腦區的MK、AK和RK值增加，這些腦區包括邊緣區域、基底前腦、基底節、海馬、腦島、小腦區、延髓腹外側、小腦腳。MK與MD相比顯示出更廣泛的組織損害，急性期MD值降低而MK值增加，MK可以評估損傷的時期并更精確地評估局部區域的損害，導致組織損傷的病理生理機制可能源于呼吸暫停導致的低氧、高碳酸血癥或者灌注改變[26]。此外，與DTI 等基于高斯擴散的技術相比，RK和AK測量的髓鞘和軸突損傷更廣泛[27]。一般來說，DKI 參數比DTI 顯示出廣泛的腦部改變，這表明它們在急性期的敏感性更高。

1.5 基于體素的形態測量學

基于體素的形態測量學(voxel-based morphometry，VBM)是一種基于體素對全腦結構磁共振成像自動、全面、客觀的分析技術，可以定量計算分析腦部MRI 圖像中每個體素的腦灰、白質密度或體積的變化，以此來反映相應解剖結構的差異，是客觀評價大腦局部差異的一種重要方法，具有較高的客觀性和準確性。相對于感興趣區測量方法，VBM 可以客觀、全面地進行全腦分析[28]。目前VBM 多用于OSAHS 患者大腦灰質改變的研究。

Morrell 等[29]采用VBM 方法對60 例阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者和年齡、性別相匹配的60名健康對照者的MRI數據進行處理，發現右側顳中回和小腦灰質體積減少，研究者認為，這種神經解剖學異常可能與觀察到的OSAHS 患者的運動功能障礙和工作記憶缺陷有關。Shi 等[30]進行的基于VBM 的Meta分析，結果表明OSAHS 患者雙側前扣帶回、額葉上回、左側小腦、右側顳中回存在灰質減少。Yeung等[31]進行的另一項Meta分析，匯集了12 項VBM 研究的數據，結果表明OSAHS 患者右側腦島灰質體積增大，但沒有灰質體積明顯減少的大腦區域。Baril 等[32]研究者采用VBM 和Freesurfer 兩種方法處理71 例受試者(包括健康對照者和OSAHS患者)的MRI成像數據，采用Freesurfer 方法發現睡眠中低氧血癥的水平與大腦皮層前額、頂葉和扣帶回的厚度和體積增加有關，呼吸紊亂與杏仁核增大有關，零碎的睡眠與額葉皮層增厚有關，而在采用VBM 方法時沒有發現兩組間存在顯著差異。此外，還有一些研究觀察到未經治療的嚴重OSAHS 患者與健康對照組之間的區域灰質體積沒有明顯差異[33-34]。灰質增多可能代表OSAHS發病過程的癥狀前階段，主要以反應性和適應性的腦改變為主，如腦水腫、反應性膠質增生。灰質萎縮主要是發生在疾病進展的后期，表現為慢性阻塞性睡眠呼吸暫停引起的神經元損傷，從而進一步導致認知功能的下降。有研究[14]發現灰質體積減少的腦區MD值增加，這可能進一步證實了疾病損傷的病理過程。灰質結構變化的病理生理基礎需要更多的研究進一步證實。

1.6 質子磁共振波譜

質子磁共振波譜(proton MR spectroscopy，1H-MRS)是一種敏感、非侵入性的技術，用于評估和監測感興趣腦區的生化變化，這項技術可以直接量化大腦代謝物。通過檢測中樞神經系統重要代謝產物，N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、膽堿(choline，Cho)和 肌 酸(creatine，Cr)及其比值變化來評估腦代謝的改變情況，從而進一步評估腦代謝物改變與神經認知改變的相關性。NAA 被認為是神經元存活的標志，NAA 的減少可能反映神經變性。NAA/Cho 的比率下降已被用作腦代謝損傷的指標，如膠質增生和神經元和軸突功能受損。

Algin 等[35]利用常規頭顱MRI、MRS 及DWI 對24 例OSAHS患者和9 例健康對照者的腦結構進行研究，MRS 顯示OSAHS 患者額葉皮質和額葉白質NAA/Cr顯著降低，丘腦Cho/Cr明顯升高，與DWI 相比，MRS 能夠更敏感地發現腦結構的改變。張文文等[36]發現OSAHS 患者雙側海馬Cho/Cr 較對照組增高，NAA/Cho較對照組減低，OSAHS患者雙側海馬Cho/Cr與蒙特利爾認知量表(Montreal Cognitive Assessment，MoCA)、簡易智力狀態檢查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)評分呈負相關，NAA/Cho 與MMSE 評分呈正相關，OSAHS 患者雙側海馬MRS參數可作為OSAHS患者認知損害的影像學標志；王婷婷等[37]采用1H-MRS 探討兒童OSAHS 大腦代謝的變化，發現了兒童OSAHS 患者雙側額葉NAA/Cr、NAA/Cho 明顯降低，Cho/Cr 明顯增高，Lac 峰均未見出現，為早期揭示兒童OSAHS 腦代謝的變化及臨床診療提供了影像學依據。

1.7 靜息態功能磁共振成像

靜息態功能磁共振成像(resting-state functional MRI，rs-fMRI)指人在靜息狀態下大腦自發的神經元活動，狹義的fMRI 指血氧水平依賴性(blood oxygen level dependent，BOLD)fMRI，是利用大腦神經元活動導致血液中血氧水平改變引起大腦局部信號改變進行成像。目前應用多種數據分析方法處理OSAHS 患者的rs-fMRI 數據，包括基于種子點的功能連接(functional connectivity，FC)、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)、局部一致性(regional homogeneity，ReHo)等，發現了OSAHS 患者結構、功能的異常可能與認知功能存在相關性。

OSAHS患者反復低氧血癥對情緒調節、認知功能造成了很大的影響，rs-fMRI 研究發現OSAHS 患者大腦功能異常與認知障礙存在很大的相關性。Song 等[38]選擇海馬和尾狀核為種子點，研究這兩者如何與其他腦區相互作用，結果顯示OSAHS患者伴有較高的焦慮和抑郁癥狀以及認知功能下降，海馬與丘腦、海馬旁回、顳上回、島葉、后扣帶回之間的FC 降低可能是OSAHS 患者抑郁和焦慮情緒的基礎；左右尾狀核與雙側額下回和右角回的FC 受損可能與OSAHS 患者認知功能缺失有關。這些發現為OSAHS 患者發生情緒和認知障礙的神經機制提供了見解。康東杰等[39]應用ReHo 和ALFF 兩種方法研究OSAHS 繼發紅細胞增多癥患者的腦功能，結果表明OSAHS 繼發紅細胞增多癥較單純OSAHS 患者存在進一步的腦損害。Huang 等[40]探索OSAHS 患者組與健康對照組全腦功能網絡的小世界特性，發現OSAHS 組腦功能網絡小世界參數的改變可能與認知功能障礙有關，而MMSE 兩組間差異無統計學意義，提示MRI 對OSAHS 患者認知功能障礙的早期發現和診斷可能比MMSE 更敏感。因此，對OSAHS 患者腦功能網絡特性的研究不僅可以為OSAHS 的發病機制提供新的視角，而且有助于加深對本病的認識。

2 總結

OSAHS 患者因長期的慢性缺氧、高碳酸血癥、睡眠片段化導致神經認知功能發生改變，MRI對OSAHS患者大腦結構及功能的研究為揭示OSAHS 的發生及認知功能異常的病理生理機制提供了重要的線索。常規MRI 及DTI 通過觀察腦白質及白質纖維完整性來判斷白質結構的損害程度；DKI不僅可以觀察白質微結構的損害，對灰質結構損傷也有優勢，相比DTI 可以更早更精確地描述損傷范圍及程度；ASL可以從血流動力學角度評估OSAHS 發生的病理生理及患者預后情況。但是認知功能改變與腦微結構異常之間的神經生理機制尚未精確闡明，今后的研究中，應用多種技術手段相結合的多模態影像研究及進一步的橫斷面及縱向研究將為進一步探討OSAHS 患者神經系統的改變提供更有價值的信息。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。