多發性硬化磁共振影像組學定量研究進展

曹際斌，崔玲玲，孫文閣，范國光

多發性硬化(multiple sclerosis，MS)是影響年輕人最常見的非創傷性致殘疾病。盡管其發病機制仍然未明確，但無論在發達國家還是發展中國家，其發病率和流行率仍然在增加[1]。許多誘因增加了MS 的易感性，比如維生素D 缺乏、紫外線B 照射、EB 病毒感染、肥胖和吸煙[2]。MS 的早期診斷和治療是預防殘疾的關鍵。近些年，MRI 在MS 的診斷[3]、預后[4]和治療反應評估[5]等方面發揮著關鍵作用。隨著MRI 新技術的出現和圖像后處理方法的進步，特別是多種磁共振定量技術的應用，使其在探究MS 的發病機制做出了更多的貢獻，對提高MS 診斷的準確性和與其他中樞神經系統(central nervous system，CNS)炎癥疾病的鑒別診斷提供更多的幫助[6]。

最初MS被認為是腦白質局灶性脫髓鞘，在2014版的中國專家共識中被定義為“以CNS 白質炎癥性脫髓鞘病變為主要特點的免疫介導性疾病”[7]。而2018 版被定義為：一種以CNS神經炎性脫髓鞘病變為主要特點的免疫介導性疾病，病變主要累及白質[8]。因此MS 的受累部位不僅局限于白質，而是以白質受累為主的炎癥反應造成的局灶性和廣泛性的損害。這些病理改變是由MS 過程中不同程度的炎癥(如細胞浸潤和小膠質細胞活化)、脫髓鞘和神經變性(軸突和神經元丟失)的動態級聯反應引起的[9]。

MS 的病程常有兩種不同的臨床表現：一種是復發和緩解的交替，另一種是不良臨床表現的進展和不可逆轉的惡化。這些過程在個體患者中以不同的方式表達，導致了復發緩解型MS (relapsing-remitting MS，RRMS)、繼發性進展型MS(secondary progressive MS，SPMS)、原發進展型MS (primary progressive MS，PPMS)等類型[10]。現在MRI 主要用于評估CNS 白質的病灶，其特點是以散在分布的多病灶(空間多發性)與病程中呈現的緩解復發(時間多發性)并存[3]。有大量研究表明磁共振定量技術在MS 患者顱腦的活動性病灶、無活動病灶、以及看似正常腦白質(normal appearing white matter，NAWM)有較大的臨床應用價值。本文將對顱腦磁共振定量技術在MS的應用及研究進展進行闡述。

1 常規MRI序列的現狀

在過去的30 年里，MRI 方法的技術革新帶來了巨大的收益，同時也給醫學領域提出了新的挑戰和問題。盡管常規MRI對MS 診斷敏感性很高，但缺乏特異性，且在臨床鑒別診斷和預測殘疾進展等方面受到限制。越來越多的研究發現常規MRI不能檢測到NAWM的損傷[11]，而NAWM的異常變化在MS的早期已出現，并且與殘疾、認知障礙和腦萎縮程度等相關[12]。

用于診斷大腦和脊髓MS 病變的常規MRI 序列是T2 序列，包括T2WI 和T2 FLAIR 序列。在最新的MS 標準中列出了相應常規MRI 序列的應用[8]。典型的T2 病灶呈橢圓形或卵圓形，直徑大于5 mm，而FLAIR 對腦室周圍和皮質/皮質旁損傷的檢測更為敏感，MRI的場強越高，圖像的信噪比越高，檢測病變的靈敏度也就越高[13]。MS 的T2 高信號斑塊在空間模式有一定的特征性，例如“道森手指”征，毗鄰并垂直于大腦側腦室的長軸，具有放射方向的指狀形態，在矢狀位上更具特征性。2016 年，Filippi 等[14]發表研究論文建議將視神經脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)作為另一種類型的疾病，以提高MS 診斷敏感性和特異性的另一個區域，并被McDonald MS診斷標準2017采用[3]。

MS 炎癥的特點是免疫細胞浸潤，尤其是脫髓鞘病變周圍的淋巴細胞和漿細胞。評估炎癥活動最常用的方法是釓類對比增強T1WI，白質出現強化病灶表明中樞神經系統血腦屏障的破壞。然而，釓增強只反映了白質的局灶性和短暫性炎癥反應。現在認識到這些免疫細胞浸潤不僅存在于活動性病灶、無活動病灶中，也存在于軟腦膜以及NAWM 中，盡管其浸潤的程度較輕，而且不易在MR 上發現[15]。有些研究使用了在釓注射后延遲至少10 min 進行3D T2 FLAIR 掃描，可以提高強化病灶的檢出率，配合減影成像技術，會更好地查找病灶[16-17]。T2 FLAIR 增強掃描可避免腦膜血管影響，對腦膜的病灶較CE-T1WI 更敏感(10 倍)[18]。有研究表明3D 雙反轉恢復(3D-double inversion recovery，3D-DIR)[17,19]、相位差增強成像(phase difference enhanced imaging，PADRE)[20]檢測近皮質的病變、灰白質共同受累病灶的敏感度明顯優于T2 FLAIR。在各個序列的優勢中互補，才能達到常規MRI 序列的最佳應用。但是常規序列可以觀察MS 病灶的形態、有無新發病灶等，無法預測其進展及預后評估。

2 定量MRI在MS的應用

2.1 磁共振波譜

磁共振波譜(MR spectroscopy，MRS)是利用磁共振化學位移現象來測定組成物質的分子成分的一種檢測方法，是目前唯一可測得活體組織代謝物的化學成分和含量的檢查方法。當前常用的是氫質子波譜技術(1H-MRS)。由于1H 在不同化合物中的頻率存在差異，通過在MRS 的譜線中共振峰的位置判斷化合物的性質，而共振峰的峰高和面積定量分析化合物的濃度。一些重要的分子已經可以用1H-MRS 進行定量測量，包括N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸(creatine，Cr)、膽堿、乳酸、脂質、肌醇、γ-氨基丁酸和谷氨酸/谷氨酰胺。目前MRS 在MS 的臨床應用主要是作為與其他脫髓鞘病變和腫瘤鑒別的一種影像學檢查手段。MRS 通過所選感興趣的選取而獲得定量數據，這些數據代表了MS 潛在的病理學特征。MRS 評估MS 的兩個主要病理方面：活動性炎癥性脫髓鞘和軸突/神經元損傷[21]。

NAA 為正常神經元的標志物，存在于神經元包體及軸索中，是神經元/少突膠質細胞軸突和偶聯的標記[22]。因此，NAA的減少通常被認為神經元、軸突完整性受到破壞，因此與MS斑塊軸突損失相關[23]。另外有研究一致表明，臨床孤立綜合征(clinically isolated syndromes，CIS)的 灰 質、PPMS、RRMS 中均出現NAA 降低，這說明了MS 為持續性的神經退行性變[24]。還有研究表明，NAA/Cr 比值可以作為MS 活動性的指標，在活動期NAA/Cr比值明顯下降，緩解期逐漸恢復[25]。

MRS 還顯示MS 中廣泛存在谷氨酸異常，即與該神經遞質相關的細胞和代謝功能障礙。在T2 高信號病灶中的谷氨酸濃度升高[26]，谷氨酸濃度升高的程度可以預測NAA 的下降、腦萎縮、身體殘疾和認知障礙的程度[27]。

2.2 灌注

早期使用單光子發射計算機斷層掃描或正電子發射斷層掃描的研究表明，與健康對照組相比，MS患者組NAWM的腦血流(cerebral blood flow，CBF)明顯減少[28]。隨著腦灌注技術的發展，動態磁化率對比磁共振成像(dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI)[29-31]和動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)磁共振成像[32-36]已廣泛應用于神經系統。

2.2.1 DSC-MRI

DSC-MRI 利用順磁性對比劑(通常為釓對比劑)作為示蹤劑，能準確地測量腦組織的灌注值，其常用的參數有局部腦血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)、局部腦血容量(regional cerebral blood volume，rCBV)、平均通過時間(mean transit time，MTT)等[29]。研究表明非活動期MS 腦組織為低灌注狀態[31,37]，活動期的白質特征是rCBV、rCBF值的同時升高[38]，MS 患者深部灰質組織灌注減少與疲勞程度相關[31]。DSC-MRI 可用于檢測MS 常規序列不易發現的炎癥活動，血管損害相關的血流動力學異常等。

2.2.2 ASL

ASL無需引入外源性對比劑，利用動脈血中的水作為內源性示蹤劑，其測量的主要參數是CBF[33]。MS 患者T2 高信號病灶體積與局部腦血流呈負相關，ASL測定CBF可作為監測MS疾病活動性的客觀指標[34]。Ma 等[35]實驗結果表明，SPMS、RRMS患者的NAWN 灌注降低、代謝減少，而且灌注水平且與患者性別、年齡顯著相關。MS 患者的早期灌注改變可以用ASL 序列來評估，即使對沒有或僅有微小結構改變的患者，額葉皮層和丘腦的灌注數據可以為評估這些患者的認知功能障礙提供相關信息[36]。

2.3 擴散成像

2.3.1 擴散加權成像

盡管擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)由Stejskal 和Tanner 于1965 年提出，但直到20 世紀90 年代才進入臨床應用。DWI 主要依賴于水分子的運動而非組織的自旋質子密度、T1 或T2 值，可以體現組織中水分子的微觀布朗運動，其信號與水分子在體素中的表觀擴散系數成反比，反映了水分子沿擴散梯度方向在不同組織腔中的平均擴散。其參數為ADC、擴散系數(Diffusion，D)。

DWI表現與病程的進展密切相關，早期由于急性乏氧引起脫髓鞘炎性細胞和巨噬細胞浸潤，水分子擴散受限，DWI 表現為高信號，ADC 呈低信號，隨著病程的進展，髓鞘崩解，細胞外水分增加，ADC 亦顯著增加，DWT 表現為等或低信號，因而DWI能夠對病變的性質進行鑒別(活動期或靜止期)[39]。NAWM 的ADC 或D 值高于對照組相應白質的ADC 或D 值，但低于T2 可見病變的ADC或D值[40]。

2.3.2 擴散張量成像

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的特征是3個主要擴散系數，它們與3個主要擴散方向相關。最常用的計算擴散系數是平均擴散系數(mean diffusivity，MD)、分數各向異性(fractional anisotropy，FA)、軸向擴散系數(axial diffusivity，AD)和徑向擴散系數(radial diffusivity，RD)。MD 反映水分子的平均擴散率，與髓鞘損傷、軸突丟失等有關；FA是水分子各向異性成分占整個擴散張量的比例，與白質結構的完整性、纖維的致密性及平行性呈正相關；RD為垂直軸突方向擴散率，反映髓鞘的損傷；AD 為平行軸突方向擴散率，反映軸突的丟失。這些參數反映了每個體素在微觀結構水平上對病理變化非常敏感，主要針對白質纖維束的完整性。

Roosendaal 等[41]指出MS 患者在雙側視輻射、輻射冠、穹窿、胼胝體區域表現為FA 值的降低、RD 值的升高。Andersen等[42]研究SPMS胼胝體的RD增加和FA減少，但AD沒有改變，若出現RD增高，是疾病進展的一個顯著特征；RRMS、PPMS沒有任何參數顯示出差異。Kolasa 等[43]對46 例MS 患者4 年的DTI動態監測提示復發性MS患者DTI指標與健康對照組之間存在顯著差異，然而其擴散異常的位置隨時間變化而不同，胼胝體的擴散指標(高MD和AD)可能與復發性MS的殘疾累積有關。

DTI模型過度簡化了水在復雜介質中的擴散行為，也會受到白質的自然空間變化的影響，其指標缺乏對MS 發生的細微病理變化的敏感性和特異性，Zhang等[44]在2012年開發的一個多室模型軸突定向擴散和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)，該模型能夠估計更具體的指標，如神經軸突密度、定向和游離水成分。與DTI測量結果相比，NODDI對神經退行性變顯示出更高的特異性和敏感性。NODDI比DTI能更好地區分取向色散和纖維密度，在MS 微觀結構中提供更好的對比度，并且可能對神經軸突定向等微觀結構特征具有更大的特異性[45]。

2.4 磁化傳遞成像

磁化傳遞成像(magnetization transfer imaging，MTI)是通過測量游離水分子和中樞神經系統大分子(如髓鞘中的脂質)之間的相互作用來評估髓鞘的形成和組織的損傷。MTI的半定量指標是MT 比值(MT ratio，MTR)，它代表隨髓鞘和軸突含量，MTR降低表明自由水與與之緊密接觸的腦組織基質交換磁化的能力降低。在臨床應用中，MTI 技術主要與Gd 聯合應用以增強強化與非強化組織之間的對比度，或與TOF 聯合應用以增強血液與其他組織之間的對比度。

有研究表明，MTI 可能是評估MS 患者再髓鞘程度有價值的技術，MS 患者的MTR 低于正常對照組，SPMS 患者的MTR 低于RRMS 患者，MTR 異常在腦室附近更顯著，有助于發現除脫髓鞘病變以外的白質損傷跡象[46]。5 年隨訪結果顯示，MS 病灶內MTR顯著降低，NAWM也發生了明顯的病灶[47]。

MTI針對MS的特異性是有限的，因為MTR可以受到含水量(水腫、炎癥)和激活的活化小膠質細胞的影響，并且取決于采集和掃描儀參數的差異[48]。定量MT (quantitative magnetization transfer，qMT)通過提供更多的組織特異性指標來減少水腫等的影響[49]；不均勻磁化轉移(inhomogeneous magnetization transfer，ihMT)對中樞神經系統的髓磷脂具有特異性[50]等一些新的MTI技術對MS的特異性診斷有一定的幫助。

2.5 鐵沉積成像

磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)是根據不同組織間的磁化率差異來提供圖像對比的一種成像方法。MS 在SWI 特征表現是白質病中出現中心小靜脈，被稱為中心靜脈征(central vein sign，CVS)，這是靜脈周圍炎性脫髓鞘的影像學表現。MS的病理特征是白質和灰質的炎性脫髓鞘，脫髓鞘是由髓鞘蛋白特異性T 細胞和髓鞘吞噬巨噬細胞介導的炎癥反應，在過程中鐵被巨噬細胞吞噬保留，這可以通過SWI 以鐵沉積的形式表現出來。MS 患者在尾狀核、蒼白球、殼核、丘腦等部位發現有鐵質沉積的表現[51]。MS 病灶在SWI 的中央靜脈信號的存在，可增進對MS 病變分布的了解，并可作為MS 疾病的輔助診斷標準。基于一些研究，提出了40%的臨界閾值(其中40%的白質病變顯示CVS)來區分MS和非MS 疾病[52]。但SWI 只能查看鐵質沉積的形態，不能進行定量。

磁敏感定量成像技術(quantitative susceptibility mapping，QSM)利用相位圖信息而不是幅值圖信息進行成像。QSM使用不同的采集方法和后處理技術，以及年齡等因素的影響，研究結論不完全一致[53]。對MS 患者QSM 成像的回顧性研究表明，隨著病灶長時間的變化，病變易感值急劇增加[54]。QSM成功地檢測到健康對照組(healthy control，HC)和CIS患者尾狀核和殼核的差異，HC 和MS 受試者蒼白球的差異，隨著神經功能缺損的加重，敏感性增高[55]。MS 病灶中小膠質細胞中的鐵來源可能是少突膠質細胞和髓鞘，它們在被破壞后釋放鐵到細胞外空間[56]。QSM 檢測到白質灶變中的鐵主要積聚在病灶的邊緣、T2WI顯示的病灶外側，或者QSM陽性值與腦脊液檢查相關[57]。

2.6 集成磁共振成像

集成磁共振成像(synthetic magnetic resonance imaging，SyMRI)一次掃描可以得到T1、T2 弛豫時間和質子密度，以及R1 和R2 弛豫率等多個定量參數，而且序列穩定，具有重復性和可靠性[58-59]。定量集成磁共振成像可以避免每個定量參數(如：T1 mapping、T2 mapping、PD、R1、R2 等)單獨采集，耗時而且掃描層數不一致等影響掃描結果的缺點。SyMRI 除了可以得到定量數據外，還可以得到多組對比加權圖像，包括T1 加權、T2加權和FLAIR圖像等多組對比圖像，而不需要額外的掃描時間[60]。

質子密度、T1弛豫和T2弛豫定量對中樞神經系統疾病的診斷有較大的臨床意義，并被證明是MS 的診斷和治療評估很有價值的方法[61-62]。有研究表明，NAWM 的T2 弛豫時間的延長是神經元損傷的標志[63]。MS 患者的皮質和丘腦中存在細微的灰質損傷，其表現為T1 弛豫的延長；皮質T1 弛豫的延長是認知功能障礙的一個獨立預測因子[64]。

SyMRI 通過相關的后處理算法還可以得到髓鞘體積分數(myelin volume fraction，MVF)，MVF 是測量髓鞘含量的重要參數。MVF 與健康人群[65]和MS 患者[66]的髓磷脂值與組織學相關，因此適用于MS 患者的髓鞘評估[59]；它對斑塊或周圍區與NAWM的差異有較好的敏感性，可以為MS患者的顯微組織損傷提供額外的補充信息，為臨床診斷和預后評估提供依據[66]。5 年隨訪結果是MWF 每年損失1.7%，其降低提示MS 腦內髓鞘完整性的改變和髓鞘的丟失能是彌漫性和長時間的，慢性進行性髓鞘損傷是一個發生多年的演變過程[47]。

因此，SyMRI 不僅可以定量顯示MS 患者斑塊和斑塊周圍白質的組織異常，而且還能測量髓鞘的含量。但是目前SyMRI的臨床研究相對較少，關于各組定量值以及定量值比值的臨床價值需要更多的探索。

綜上所述，近年來，腦定量磁共振的大量研究為研究MS的發病機制及臨床應用提供了有價值的信息。但是，圖像采集相關的參數的標準化、定量數據的診斷閾值等還需要大量多中心數據的支持以及國家化專家共識的形成。期待未來更多有價值的研究使各種定量技術轉化為臨床實踐，為MS 的臨床診斷、療效評價、預測進展及預后評估提供影像學依據。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。