結構和功能MRI預測腦震蕩后綜合征的研究進展

黃文靜，樊鳳仙，張鵬飛，王俊，張靜

創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是一項世界性的公眾健康問題，發病率、死亡率高，經濟損失大，通常發生在車禍、擊打、運動及工業事故之后，國外也可見于軍隊爆炸傷。輕度創傷性腦損傷(mild TBI，mTBI)俗稱腦震蕩，是TBI 最常見的類型，是與癡呆癥最相關的危險因素，美國每年約170 萬人診斷為TBI，其中70%～90%為mTBI[1]，美國康復醫學會對mTBI 的定義是傷后出現意識喪失(＜30 min)、失憶(＜24 h)、精神狀態改變(眩暈、無方向感、精神迷亂等)并伴有暫時或持續的局部神經功能缺損，24 h內格拉斯哥昏迷評分≥13 分[2]。大部分患者的癥狀在3 個月內恢復，然而20%～30%的患者存在持續功能紊亂，表現為軀體、行為、認知或神經心理障礙，發展為腦震蕩后綜合征(post-concussion syndrome，PCS)[3]。mTBI 患者最初臨床表現輕且常規CT 和MRI 檢查無陽性發現，“輕度”的分類忽略了患者長期的神經精神后遺癥。因此，早期識別PCS 高風險患者、評估mTBI 傷情及監測預后成為當代醫學的重點難題之一。本文對mTBI 腦結構和功能影像學研究現狀進行綜述，為探索認知mTBI 相關腦細微改變并進一步預測PSC 的發生提供思路。

1 腦結構影像學在mTBI的研究進展

1.1 基于體素的形態學測量和基于皮層的形態學測量評價皮層厚度與體積改變

mTBI 會對精神功能造成短暫或持續的損害，這種損害是由潛在的神經生物學改變引起的?；隗w素的形態學測量(voxel-based morphometry，VBM)和基于皮層的形態學測量(surface-based morphometry，SBM)可以通過T1 加權成像對感興趣區域或整個大腦進行重建，提取皮層及皮層下測量值，量化大腦結構信息。

VBM通過先進的圖像分割和配準算法，可以精確計算灰白質體積和密度指標。研究發現僅一次腦震蕩就可導致大腦結構發生可測量的變化[4]，Zhou 等[5]經過1 年的縱向隨訪發現mTBI 患者全腦和局部腦萎縮，主要集中在雙側扣帶回前部白質、左側扣帶回峽部白質和楔前葉灰質。Burrowes 等[6]發現創傷后頭痛患者在左側顳蓋、顳頂葉、額上回、右側額中回、額上回及頂前區有廣泛的灰質體積減少，與創傷后頭痛風險增加有關。在由mTBI引起的創傷后應激障礙中，一項Meta分析發現灰質體積減少主要發生在雙側前額葉皮質、前中部扣帶皮質、紋狀體、島葉、左側海馬和杏仁核[7]，前中部扣帶皮層是與恐懼條件反射相關的重要腦區，其功能中斷可能促進創傷后應激障礙的核心癥狀。而Killgore等[8]發現損傷后隨著時間的延長，前額葉腹內側皮層和右側梭狀回的灰質體積增大，患者在視覺空間和情緒功能方面的神經認知表現也越好。上述研究說明mTBI 后腦皮質區域通常會出現結構性變化，內側前額葉皮層-邊緣系統-紋狀體系統可能是急性單一創傷事件受影響的主要腦系統，在創傷后神經認知表現差的患者呈現出灰質體積減小，而表現好的患者在大腦中涉及情緒調節的皮質區域顯示出代償性重塑。

SBM 通過對顱腦組織分割與皮層重建，可以計算皮層指標，包括皮層厚度、曲率、腦溝深度等。一項對機動車事故的研究顯示，急性期mTBI 組在左側額中回下部和右側楔前葉皮質較厚，右側楔前葉皮質厚度與急性創傷性應激癥狀呈正相關[9]。在慢性期，Bigler 等[10]發現跌倒損傷的兒童表現出額顳區域皮層變薄，與損傷后6 個月癥狀報告增加相關，Tate等[11]發現在遭受過輕度爆炸傷的軍人左側額上回和顳葉的皮層變薄，與聽力下降有關。另一項研究也發現爆炸傷mTBI 組的皮層更薄，表現在雙側額葉、眶葉、扣帶回和島葉皮質，與創傷后應激障礙和神經行為癥狀得分顯著相關[12]。一項對80例mTBI退伍軍人的研究發現，暴露于沖擊波的退伍軍人組額區皮質明顯變薄(左側眶額皮質、左額中回、右額下回)，皮層厚度降低與認知能力下降有關[13]。Santhanam 等[14]發現遭受過mTBI 的軍人，雙側頂葉和左額顳葉皮質變薄，并且mTBI病史加速了與年齡相關的皮質變薄。以上研究提示mTBI 患者存在額顳葉皮質變薄的風險，與較差的認知、執行功能有關。

1.2 擴散張量成像、神經突方向離散度與密度成像評價腦白質纖維束微觀結構改變

擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)通過計算水分子的擴散程度和擴散方向，可以直觀顯示腦白質纖維束微觀結構的變化及完整性，已經廣泛應用于mTBI 的研究。人類和動物的研究均發現了傷后腦白質的演變過程[15]，一項對傷后1～30 d 幼鼠的研究發現雙側前額葉皮層、齒狀核、杏仁核和邊緣下區的星形膠質細胞增生與DTI 的改變有關，推測與mTBI 后的病理生理過程和長期結構改變有關[16]。在mTBI 急性期，研究發現左側內囊前肢和右額枕下束的分數各向異性(fractional anisotropy，FA)值變化與信息處理速度相關[17]，Bai 等[18]通過機器學習提取FA，發現額葉、大腦半球間和丘腦投射纖維束損傷，也可以作為患者信息處理速度缺陷的預測指標，預測準確率為92%。在mTBI頭痛患者中，連接前額葉皮層和頂葉皮層的左上縱束以及連接前額葉皮層和前扣帶皮層的右側丘腦前輻射顯著異常，與疼痛情感調節功能密切相關[19]。在mTBI 慢性期，研究發現胼胝體完整性喪失長達1年，與認知功能下降有關[20]。Mohammadian等[21]發現患者的FA明顯降低，并且在FA的顯著體素的主纖維方向上發現多個白質改變簇，與患者的功能結果相關。以上研究表明，mTBI能導致腦白質纖維束發生持續性改變，通常發生額葉皮質環路、丘腦皮質環路和其他連接或投射額葉的纖維束，與預后相關，但未來需要更多的研究來驗證這一研究結果。

神經突方向離散度與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)是一種新的高階擴散成像，可以評估腦微觀結構變化并顯示出獨特的纖維結構模式，反映更多局灶性病灶。Cheng 等[22]應用神經突密度指數(neurite density index，NDI)對海灣戰爭退伍軍人研究發現，由于生物武器和mTBI 導致的額部和邊緣系統特有的顯微結構變化，與血液促炎細胞因子上調相關，并與疲勞和睡眠較差相關。Palacios 等[23]利用DTI 和NODDI 觀察mTBI 后白質的微觀結構，發現急性期FA 減小與相應白質節點上自由水含量的升高有關，慢性期軸突密度下降與損傷所致的軸突變性有關，NODDI 可以更敏感地檢測到軸索損傷。因此，NODDI是一種比DTI 更敏感、更特異地反映mTBI 所致的白質微結構改變的生物標志物，未來值得進一步研究。

2 腦功能影像學在mTBI的研究進展

2.1 靜息態fMRI評價腦功能連接改變

靜息態fMRI 通過測量血氧水平依賴信號的波動間接研究腦功能改變，操作方便，可得到穩定的研究結果，常用的計算指標是功能連接(functional connectivity，FC)，可以反映腦區間功能連接強度。分析方法包括獨立成分分析(independent component analysis，ICA)和種子分析法。

ICA是一種盲源分離技術，能從多變量統計數據中找到隱含成分，從而提取不同的腦網絡。D'Souza 等[24]通過ICA 將mTBI大腦活動分解成一系列子網絡，發現默認網絡、中央執行網絡、軀體-運動網絡及聽覺網絡等多個網絡FC 降低，與腦震蕩后癥狀的嚴重程度呈負相關。另一項研究發現急性期mTBI的凸顯網絡、感覺運動網絡、默認網絡、執行控制網絡、視覺網絡和小腦網絡的FC 均有改變，網絡功能分離與認知損害之間存在相關性[25]。Banks 等[26]將丘腦作為種子點，發現急性期丘腦和背側注意網絡之間以及丘腦和額頂葉控制網絡之間的FC降低，患者出現疼痛、抑郁癥狀、創傷后應激障礙癥狀增加。在創傷后頭痛患者中，以下丘腦作為種子點，研究發現右側額中回與雙側下丘腦、右側額上回與左側下丘腦的FC 顯著降低，與頭痛頻率和頭痛強度呈顯著正相關[27]。另一項研究選擇中腦導水管周圍灰質為種子點，發現其與右側楔前葉和頂下小葉的功能連接強度成為預測mTBI患者3個月內持續頭痛的重要指標[28]。Lu 等[29]以黑質作為種子點，發現雙側黑質與雙側島葉的FC 降低，與雙側楔前葉的FC 增強，這些改變與神經認知功能有關。以上研究表明mTBI 患者存在廣泛的腦網絡FC 損傷和整合，不同種子點可能作為一種生物標志物應用于PCS 的預測，但目前研究重復性較少且結果存在異質性，因此未來需更多基于靜息態fMRI 的研究來證實上述觀點及尋找特異性FC改變。

2.2 動脈自旋標記、動脈自旋標記-腦血流量網絡評價腦組織灌注

動脈自旋標記(arterial spin labeling，ASL)以自由擴散的水作為內源性對比劑，能夠非侵入性地評估腦血管生理學，評價組織灌注水平，可以直接獲得定量腦血流量(cerebral blood flow，CBF)。Churchill 等[30]測 量70 例mTBI運動員的腦血流量，發現癥狀嚴重程度與CBF增加有關，主要表現在后部皮質和小腦區域，而認知癥狀更嚴重的運動員表現為額葉皮層下的CBF減低。這與Stephens等[31]的研究結果一致，該研究發現在運動相關腦損傷后2 周，左背側前扣帶皮層和左側島葉的相對CBF 顯著高于對照組，左背側前扣帶皮層的相對CBF持續升高至傷后6周，存在身體癥狀的運動員灌注更高。Ge 等[32]也發現mTBI 患者雙側丘腦CBF 顯著減低，與神經認知功能減弱明顯相關，包括反應處理速度、學習記憶能力、言語流暢性以及執行功能等。以上研究結果說明身體癥狀和認知癥狀腦血流的差異，為PCS 的發生機制提供了重要信息。

ASL-CBF 網絡改變已經廣泛用于精神分裂癥和自閉癥人群，研究表明CBF 的同步波動發生在相應的皮質區域，CBF 構建的網絡與解剖或功能構建的網絡具有相似的網絡特征連接[33]。Li等[34]研究發現mTBI急性期，右側小腦后葉與右側梭狀回和雙側顳下回之間、左側額上回與左側枕中回之間、右側額上回與右側梭狀回和海馬旁回之間的CBF 分離，mTBI 同時存在CBF 異常和CBF 連接缺陷，可能是患者認知損害的基礎。ASL-CBF 連通性在mTBI 中研究較少，未來需進行更多的前瞻性研究進一步揭示PCS發生機制。

2.3 磁共振波譜評價腦組織代謝

磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)利用磁共振化學位移原理來分析生物組織中代謝產物及分子成分，可以評估腦細胞結構的微觀變化和神經損傷引起的神經化學變化。Veeramuthu 等[35]發現急性期復雜mTBI 比簡單mTBI 的N-乙酰天門冬氨酸(N-Acetyl-L-aspartic acid，NAA)值更低，NAA/肌酸可能作為生物標志物量化損傷的嚴重程度。NAA 降低表明神經元受損，膽堿升高提示膠質異常，這些改變與臨床預后相關，可用于檢測mTBI 的恢復情況[36]。一項薈萃分析對4項研究，50例mTBI患者進行分析，得出同樣的結果，并且發現谷氨酸升高代表了大腦代謝紊亂[37]。MRS可以提示創傷后腦代謝的變化，但是目前研究較少，暫不能作為預測PCS的影像生物標志物。

3 多模態影像學聯合應用在mTBI的研究進展

近年來，部分學者通過結構與功能影像聯合應用研究mTBI。Li 等[38]聯合VBM 和靜息態fMRI，發現急性期mTBI 患者右側島葉灰質體積減少，其與右側海馬旁回FC 降低、海馬上回FC 增強，患者的視覺空間、執行力和注意力下降。Iyer等[39]使用同樣的方法發現兒童疲勞、睡眠障礙與默認網絡的兩個關鍵節點：后扣帶回皮層和內側前額葉皮層的灰質體積減少和局部功能連通性降低有關。Irimia 等[40]利用fMRI、腦網絡和機器學習研究老年mTBI 導致默認網絡中的類似阿爾茨海默癥的改變，這個網絡包含的模塊可以根據mTBI 合并腦微出血患者的急性認知缺陷，準確地預測創傷后退化的程度。上述研究說明利用多模態影像技術聯合臨床評估量表不僅可以檢測mTBI 患者的腦結構、功能異常，還可以對患者的預后進行評估，將成為對mTBI診斷和預后的新方向。

4 總結與展望

PCS 是mTBI 后常見的后遺癥，嚴重影響患者的日常工作和生活，因此識別PCS 高風險患者并監測預后具有重要意義。目前，結構和功能MRI 能夠發現與PCS 相關的腦結構、功能連接、腦血流量及代謝異常，具有巨大的潛力，但這些研究中患者的受傷方式、傷后檢查時間及檢查方式有所不同，因此研究結果存在異質性。隨著新技術的發展，未來可能進行多模態、大規模、多中心的長期縱向隨訪研究，并將結構和功能MRI 與血清學、腦脊液、基因檢查等結合起來，進一步尋找預測PCS良好的生物指標，從而指導臨床。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。