最小表觀擴(kuò)散系數(shù)值鑒別診斷巨細(xì)胞型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

張斌，薛彩強(qiáng)，林曉強(qiáng)，景夢園，鄧靚娜，韓濤，周俊林

作者單位：蘭州大學(xué)第二醫(yī)院放射科 蘭州大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 甘肅省醫(yī)學(xué)影像重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，蘭州730030

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiform，GBM)是原發(fā)于顱內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，而巨細(xì)胞型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(giant cell glioblastoma，GCG)是其少見的分子分型。2016 年WHO 中樞系統(tǒng)腫瘤的新分類將GCG 歸為IDH-野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的范疇[1]。MRI 是目前診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變最敏感的檢查方法，然而，GCG 的常規(guī)MRI 征象與GBM 相似，通常難以鑒別。而且與經(jīng)典的GBM 患者相比，GCG 患者有更長的中位總生存時(shí)間，以及更高的5 年生存率[2]，因此，準(zhǔn)確的術(shù)前診斷對(duì)患者的精確和個(gè)體化治療至關(guān)重要。本研究通過對(duì)比分析GCG及GBM的MRI征象、DWI表現(xiàn)及ADCmin值，探討ADCmin值對(duì)二者的鑒別診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2014 年6 月 至2019 年12 月我 院30 例 膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤患者，其中，GCG 11 例，男8 例，女3 例，年齡32～73 歲，平 均(52.6±11.2)歲；經(jīng) 典 的GBM 19 例，男12 例，女7 例，年齡27～77 歲，平均(50.6±14.4)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者均為初診，MRI 檢查前均未接受放化療及活檢手術(shù)；(2)通過手術(shù)病理證實(shí)為GCG或GBM患者；(3)術(shù)前MRI檢查資料完整，包括軸位T1WI、T2WI、DWI及T1WI增強(qiáng)掃描等；(4)MRI圖像清晰，無明顯偽影。兩種腫瘤主要臨床癥狀均表現(xiàn)為頭痛頭暈、惡心嘔吐、肢體功能障礙及視物模糊等。本研究經(jīng)過本單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2020A-070)，免除受試者知情同意。

1.2 儀器與方法

頭顱MR 平掃及增強(qiáng)掃描采用德國西門子Verio 3.0 T 超導(dǎo)MR 掃描儀，患者取仰臥位。掃描參數(shù)：T1WI (GRE 序列) TR 550 ms，TE 11 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，視野(FOV) 260 mm×260 mm，矩陣256×256；T2WI (TSE序列) TR 2 200 ms，TE 96 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm，矩陣256×256。DWI (SE 序列)參數(shù)為：TR 4 000 ms，TE 100 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，F(xiàn)OV 260 mm×260 mm，矩陣256×256，b值分別為0和1 000 s/mm2。增強(qiáng)掃描在軸位、矢狀位及冠狀位上行T1WI掃描，對(duì)比劑采用0.1 mmol/kg 的拜耳先靈Gd-DT-PA 經(jīng)肘靜脈團(tuán)注，掃描參數(shù)同平掃。

1.3 圖像分析

所有病例均由2 名經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)放射學(xué)醫(yī)生以盲法獨(dú)立觀察圖像，記錄腫瘤的生長部位、是否囊變、瘤周水腫、增強(qiáng)程度。然后根據(jù)原始圖像計(jì)算表觀擴(kuò)散系數(shù)(ADC)，并將其轉(zhuǎn)移到西門子后處理器中，測量腫瘤實(shí)體部分的ADC 值，實(shí)體部分由T2WI 和增強(qiáng)對(duì)照確定。人工將感興趣區(qū)域(ROIs)放置在腫瘤實(shí)質(zhì)區(qū)域的連續(xù)水平ADC 圖上，ROI 大小為15～20 mm2，避開壞死、囊變及出血區(qū)，測量2～3 個(gè)層面，并選擇ADC 值最低的區(qū)域(ADCmin)，然后計(jì)算2 名放射科醫(yī)師ADCmin值的平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件，經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)后，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)比較GCG與GBM的最小ADC值，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。繪制ROC 曲線，分析GCG 與GBM 的最佳診斷閾值以及相應(yīng)敏感度與特異度。由于本組樣本量n＜40，兩組間計(jì)數(shù)資料差異采用Fisher 確切概率法檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)MRI表現(xiàn)

11 例GCG 中，病灶主體位于小腦1 例，顳葉7 例，額顳葉1 例，頂葉1 例，額葉1 例；7 例呈囊實(shí)性，4 例呈實(shí)性。病灶實(shí)質(zhì)部分T1WI 均呈等低信號(hào)，T2WI 呈等高信號(hào)。均有瘤周水腫，其中瘤周輕度水腫5 例，中、重度水腫6 例。增強(qiáng)掃描腫瘤呈輕中度強(qiáng)化5 例，呈明顯強(qiáng)化6 例。DWI 上，11 例腫瘤實(shí)性部分均呈斑片狀稍高及高信號(hào)(圖1)。

19 例GBM 中，病灶主體位于基底節(jié)區(qū)1 例，顳葉9例，頂葉1例，頂枕葉3例，枕葉2例，額葉3例；15例呈囊實(shí)性，4例呈實(shí)性。病灶實(shí)質(zhì)部分T1WI均呈等低信號(hào)，T2WI 呈等高信號(hào)。均有瘤周水腫，其中瘤周輕度水腫4 例，中、重度水腫15 例。增強(qiáng)掃描腫瘤呈輕中度強(qiáng)化3 例，呈明顯強(qiáng)化16 例。DWI 上，18 例腫瘤實(shí)性部分呈斑片狀稍高及高信號(hào)，1 例呈等略低信號(hào)(圖2)。

本組GCG與GBM的MRI征象中，病灶主體位置、病灶性質(zhì)、瘤周水腫及增強(qiáng)程度差異采用Fisher 確切概率法檢驗(yàn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1，2)。

表1 兩組患者M(jìn)RI征象比較(例)Tab.1 Comparison of MRI signs of patients in two groups(n)

表2 GBM與GCG實(shí)性部分ADCmin值Tab.2 GBM and GCG solid fraction ADCmin values

2.2 GCG與GBM最小ADC值分析

GCG 的最小ADC 值為(0.989±0.104)×10－3mm2/s，GBM 為(0.837±0.111)×10－3mm2/s ，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.671，P=0.001；表2)，最小ADC 值鑒別診斷GCG與GBM 的ROC 曲線的AUC 為0.852 (P=0.002)，95% CI為(0.716，0.988)；以最小ADC 值=0.880×10－3mm2/s為臨界值時(shí)，鑒別診斷兩種腫瘤的敏感度為90.9%，特異度為68.4% (圖3)。

3 討論

GCG 是一種非常罕見的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤亞型，約占所有GBM的1%[3]。2016年更新的WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類首次引入了結(jié)合表型基因型方法優(yōu)化腫瘤診斷的概念，將GCG 認(rèn)為是IDH 野生型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的變種[4]，是介于原發(fā)性和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤之間的一種亞型[5]。在IDH 檢測為野生型的情況下，如果可以組織學(xué)排除巨細(xì)胞型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、膠質(zhì)肉瘤和上皮樣膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，則可以使用非特定類型(NOS)GBM診斷，即經(jīng)典的GBM[2]。

圖1 男，45 歲，右側(cè)顳葉巨細(xì)胞型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。A：T1WI 示右側(cè)顳葉實(shí)性占位，呈不均勻等低信號(hào)，內(nèi)部可見斑片狀高信號(hào)；B：T2WI 示病灶呈周圍高信號(hào)，內(nèi)部不均勻低信號(hào)，周圍可見水腫；C：DWI(b=1 000 s/mm2)示病灶呈混雜稍高信號(hào)；D：ADC 圖呈不均勻等高信號(hào)；E：增強(qiáng)掃描呈明顯環(huán)形強(qiáng)化；F：病理圖顯示腫瘤細(xì)胞大小不一，有較多瘤巨細(xì)胞，形態(tài)怪異，胞漿豐富，核大、異型明顯，核分裂象多見(HE×200) 圖2 女，54歲，左側(cè)顳頂葉膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。A：T1WI示左側(cè)顳頂葉囊實(shí)性占位，囊性成分呈低信號(hào)，邊緣可見斑片狀等信號(hào)；B：T2WI示病灶呈不均勻等高信號(hào)，周圍可見水腫；C：DWI(b=1 000 s/mm2)示病灶呈混雜等高信號(hào)；D：ADC圖呈不均勻等高信號(hào)；E：增強(qiáng)掃描呈不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化；F：病理圖顯示腫瘤細(xì)胞呈多形性，核異型性明顯，周圍可見大量柵欄狀壞死組織(HE×200)Fig.1 Male,45 years old,with giant cell glioblastoma of the right temporal lobe.A:T1WI shows a solid space in the right temporal lobe,showing uneven low signal,with patchy high signal inside.B:T2WI shows the lesion with peripheral high signal,uneven internal low signal,and edema around it.C:DWI(b=1 000 s/mm2)showed that the lesion was mixed with slightly high signal. D: ADC image showed uneven and high signal. E: Enhanced scan showed obvious circular enhancement. F:Pathological image showed tumor cells of different sizes, with more tumor giant cells have weird morphology, rich cytoplasm, large nucleus, and obvious atypia,with frequent mitotic images(HE×200).Fig.2 Female,54 years old,with glioblastoma in the left temporal parietal lobe.A:T1WI shows a solid cystic space in the left temporal parietal lobe, the cystic component shows a low signal, and a patchy signal is seen on the edge. B:T2WI shows the lesion has uneven and high signal with edema around it. C: DWI (b=1000 s/mm2) showed that the lesion showed mixed contour signal. D:ADC image showed uneven contour signal. E: Enhanced scan showed irregular ring enhancement. F: Pathological image showed tumor cells were pleomorphic and nuclear atypia obviously, a large number of fence-like necrotic tissues(HE×200)can be seen around.

相比于GBM 患者，GCG 患者的生存期提高15.5 個(gè)月，接受手術(shù)切除、放療和化療及系統(tǒng)治療的患者，其預(yù)后更好，中位生存期17.55 個(gè)月[6]。Taemin 等[7]報(bào)道將GCG完整手術(shù)切除，聯(lián)合放療和替莫唑胺可以延緩腫瘤進(jìn)展，接受該系統(tǒng)治療的患者的中位無進(jìn)展生存期更高，為32.9 個(gè)月。Kaoru 等[8]研究稱GCG容易受到DNA 損傷，從而使增殖細(xì)胞失去干細(xì)胞性，發(fā)生有絲分裂和四倍體或多倍體化，最終可能導(dǎo)致衰老，而對(duì)GBM 抗DNA 損傷的干細(xì)胞標(biāo)記物已被報(bào)道多種[9]，這可以解釋GCG較經(jīng)典GBM預(yù)后更好。與GBM一樣，完整的手術(shù)切除、放療和化療是GCG 治療的主要手段，但TP53 基因突變?cè)贕CG 中常見，約占80%[10]，這與Ji 等[11]報(bào)道TP53 突變?cè)贕CG (84%)中比GBM(23%)更常見的結(jié)果一致，同時(shí)該研究還認(rèn)為PTEN突變?cè)贕CG中也較為多見，約占33%，這些突變狀態(tài)可能有助于靶向治療。因此，術(shù)前鑒別診斷GCG與GBM，可以為患者個(gè)體化治療方案的選擇提供重要的臨床參考。

圖3 最小ADC值鑒別診斷巨細(xì)胞型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤與經(jīng)典的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的ROC曲線Fig.3 Minimum ADC value for differential diagnosis of giant cell glioblastoma and glioblastoma.

3.1 常規(guī)MRI表現(xiàn)的局限性

臨床上GCG 常生長于大腦表淺部位，通常以顳、頂葉皮層下多見[12]。本組病例MRI顯示GCG腫瘤實(shí)質(zhì)部分均位于大腦表淺部位，其中顳葉7 例，頂葉1 例，但本組病例GCG 與GBM 在生長部位并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。GCG 患者多見于成年人，以40 歲后患病率最高，通常GCG 發(fā)病年齡較GBM 小[13]，但本組病例GCG 發(fā)病年齡平均值大于GBM。

MRI是顱內(nèi)腫瘤的常用檢查方法，但常規(guī)MR掃描中GCG 相較于GBM 無明顯特異性表現(xiàn)，導(dǎo)致術(shù)前診斷困難。GCG 腫瘤組織內(nèi)常可見囊變壞死，實(shí)質(zhì)部分表現(xiàn)為T1WI等低信號(hào)、T2WI等高信號(hào)，增強(qiáng)后多呈顯著強(qiáng)化，并可見瘤周水腫，DWI 呈稍高及高信號(hào)[14]。有文獻(xiàn)報(bào)道GCG 瘤周水腫程度低于GBM[15]，本組病例二者無顯著性差異。

3.2 ADC值與兩組腫瘤病理基礎(chǔ)的相關(guān)性

DWI是一種基于水分子在組織中的擴(kuò)散的功能性MRI 技術(shù)，它取決于核漿的比例和細(xì)胞質(zhì)中大分子的含量。DWI 廣泛應(yīng)用于各種腦腫瘤的分型、分子分型和鑒別診斷，由于水分在組織中的擴(kuò)散高度依賴于細(xì)胞內(nèi)與細(xì)胞外間隙的比例，晚期腫瘤中較高的細(xì)胞密度通過限制可用的細(xì)胞外間隙來減少水分子的擴(kuò)散。ADC 值的大小代表細(xì)胞的疏密程度，腫瘤細(xì)胞增殖程度越高，ADC值越低，反映腫瘤惡性程度越高[16]。

本研究之所以選用ADCmin值鑒別診斷二者是因?yàn)樵撝禍y量方法簡單，易于使用及相對(duì)可重復(fù)性[17]，結(jié)合其他相關(guān)的臨床和放射學(xué)研究，ADCmin值術(shù)前準(zhǔn)確預(yù)測腫瘤組織學(xué)的能力更強(qiáng)[18]，Yao等[19]將ADCmin值應(yīng)用于兒童膠質(zhì)瘤分級(jí)中表現(xiàn)出較好地效能，顯示了ADCmin值對(duì)腫瘤異質(zhì)性較好的預(yù)測能力。同時(shí)，ADCmin值可以避免囊變、水腫等致腫瘤異質(zhì)性大的混雜特征，使二種腫瘤大量重疊的ADC 值降低，相較于其他特定區(qū)域測量的ADC值更加客觀，能夠更好地區(qū)分腫瘤類型[20]。本組結(jié)果顯示，GCG 與GBM 實(shí)質(zhì)部分的最小ADC 值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.671，P=0.001)，以最小ADC 值=0.880×10－3mm2/s 為臨界值時(shí)鑒別二者的敏感度為90.9%，特異度為68.4%。最小ADC值鑒別診斷二種腫瘤的效能較高。

GBM 最小ADC 值低于GCG，其可能原因是GCG 的組織病理學(xué)特征是含有大量嗜酸性細(xì)胞質(zhì)的多核巨細(xì)胞[21]。多核巨細(xì)胞異型性明顯，形態(tài)怪異，胞漿豐富，體積巨大，直徑大于0.5 mm，呈單核或多核，可見核內(nèi)假包涵體、壞死及灶性血管增生[12,22]。GCG瘤體的細(xì)胞密度要低于GBM，而經(jīng)典的GBM細(xì)胞排列更緊密，核漿比更高，水分子擴(kuò)散受限，從而GCG 的ADC 值相較于GBM更高，這也從側(cè)面反映了GCG的惡性程度小于GBM。

本研究的局限性：(1)為回顧性研究，可能存在樣本選擇性偏倚；(2) GCG 發(fā)病率較低，故樣本量相對(duì)較少。

綜上所述，用常規(guī)MRI征象鑒別GCG與GBM比較困難。通過本研究分析，最小ADC值在二者的鑒別診斷中具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值，可為臨床進(jìn)一步治療及判斷預(yù)后提供指導(dǎo)。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。