前庭性偏頭痛患者基于體素的腦灰質體積研究

王金輝，劉波*，喻大華，袁凱

作者單位：1.內蒙古科技大學包頭醫學院第一附屬醫院神經內科，包頭014010；2.內蒙古科技大學信息工程學院，包頭014010；3.西安電子科技大學生命科學技術學院，西安710071

前庭性偏頭痛(vestibular migraine，VM)是一種失功能性神經系統疾病，在臨床上表現為偏頭痛與前庭癥狀共存。多種病理生理機制導致患者中樞前庭障礙，從而在臨床上出現眩暈、眼震、視覺先兆及聽力下降等癥狀體征。在疾病發展過程中，部分患者除典型臨床癥狀外還會出現認知功能、心理障礙等相關問題。VM 臨床表現復雜多樣，其診斷標準僅為眩暈與偏頭痛的癥狀學組合，缺乏客觀評價依據，因此在診斷時極易泛化。現代大腦影像學研究的新證據表明，慢性疼痛與灰質體積減少之間存在很強的聯系［1-2］。眾多學者發現VM 在涉及多感覺前庭控制和中樞前庭加工的大腦區域中出現了功能和結構的異常［3-5］。本研究主要采用基于體素的形態分析法(voxel-based morphological analysis，VBM)分析VM 灰質體積改變的腦區及意義，以期從影像學上進一步研究VM的病理生理機制。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究納入2018 年10 月至2020 年10 月內蒙古包頭市包頭醫學院第一附屬醫院神經內科門診和住院VM 患者共17 例及健康對照組20 例。VM 組女12 例，男5 例，年齡29～64 歲，平均年齡(50.94±12.13)歲。納入標準：(1)右利手，漢族，年齡18～65 歲；(2) VM 患者均符合2013 年最新國際Barany 學會制定的診斷標準［6］；(3)經檢查證實沒有其他藥物成癮或者每周大量飲酒超過1 次；(4)本人及一級親屬無影響腦功能的神經系統疾病及既往病史；(5)近3 個月內未服用精神類藥物，近兩周未服用血管活性藥物；(6)體內無金屬植入物，無MRI 禁忌。排除標準：(1)有顱腦外傷史，精神異常者，焦慮抑郁者，失眠患者，智力障礙者；(2)急慢性嚴重內科疾病，如貧血、肝腎功能異常疾病、嚴重心腦血管疾病、惡性腫瘤、慢性疼痛疾病等患者；(3)經影像科醫生磁共振檢查發現大腦出現器質性占位、高亮信號或其他結構異常者。

納入符合實驗組入組標準及排除標準的非眩暈和偏頭痛健康人群，其年齡、性別與VM 組相匹配；對照組女12 例，男8 例，年齡33～55 歲，平均年齡(45.50±5.17)歲。本研究經包頭醫學院第一附屬醫院倫理委員會批準，所有受檢者均被告知試驗目的并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料

采集受試者性別、年齡、職業等基線資料，詳細記錄VM 病程、眩暈類型、眩暈及頭痛發作關系、眩暈持續時間、是否伴有先兆、誘因，并對病例組進行眩暈功能水平評分及頭痛視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)評分。

1.2.2 MRI資料

MRI掃描均由專業人員采用帶有8通道頭顱線圈的飛利浦3.0 T 磁共振儀進行。包括VM 患者和健康對照組在內的所有受試者，均接受連續的T1 加權3D快速場回波序列橫斷面掃描。使用以下參數執行T1加權成像(T1WI)：掃描參數為TR 7.7 ms，TE 3.7 ms，翻轉角8°，層厚2 mm，間隔0 mm，視野240 mm×240 mm，體素1 mm×1 mm×1 mm，矩陣256×256，激勵次數1，掃描時間為7 min 1 s。由2名經驗豐富的影像科醫生共同檢查數據是否存在異常和偽影。

1.3 數據分析

使用FSL軟件所配備的VBM進行T1WI數據分析。(1)將所采集的T1 加權像DICOM 格式轉換為T1 結構像。(2)使用腦提取工具(brain extraction tool，BET)對T1 結構圖像進行腦提取。(3)創建模板：將提取的腦圖像分割為灰質、白質和腦脊液。然后創建特定的“非線性”灰質模板。(4)將所有原始GM 圖像非線性重新配準到模板，以得到最終的subject-specific 灰質模板。(5)平滑：采用4 mm FWHM 高斯平滑盒對空間歸一化、分割和調制的灰質圖像進行平滑處理。(6)對平滑后的大腦灰質體積進行獨立樣本t檢驗。

1.4 統計學分析

數據采用SPSS 20.0軟件包進行分析，兩組間計量資料數據用±s表示，數據服從正態分布、方差齊用成組設計定量資料的t 檢驗，方差不齊用t′檢驗；計數資料用χ2檢驗，由于本組樣本量n＜40，故采用Fisher確切概率法；使用FSL軟件的自帶統計軟件對處理的T1 加權像進行雙樣本t 檢驗，以年齡、性別、顱內體積作為協變量比較兩組間灰質體積差異，對單個體素閾值取P＜0.001 (FWE 校正)，差異具有統計學意義。

相關性分析：利用Pearson 相關性檢驗對VM 患者存在顯著差異的腦區與病程、VAS 評分進行分析，以上所有檢驗結果以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

VM 組與對照組間一般資料無顯著差異(性別、年齡)。17例VM患者在疾病發展過程中出現視覺先兆、畏光畏聲、惡心嘔吐、耳鳴聽力下降的例數分別是4 例、9 例、8 例、7 例。9 例VM 患者可因睡眠不足、壓力、周圍環境、經期誘發發作(表1)。

2.2 VM組與對照組灰質體積比較

兩組相比較后，發現VM 患者小腦、小腦蚓部、前扣帶回、眶部額中回、右顳橫回、枕顳內側回、右側角回灰質體積減少，其差異具有統計學意義(P＜0.001，FWE校正)(表2；圖1)。

2.3 相關性分析

本研究將上述出現差異性腦區域灰質體積與患者病程、VAS 評分進行Pearson 相關性分析結果顯示均無明顯相關(P＞0.05)。

3 討論

偏頭痛和眩暈是普通人群中常見的兩種獨立疾病，但兩者共存于同一個體對于臨床工作將會是一項重大挑戰。目前眾多專家學者將VM歸為偏頭痛的變體，認為偏頭痛通路和前庭通路之間存在重疊。隨著時間的推移，反復的偏頭痛及眩暈發作會使中樞適應機制發生紊亂，并且在疼痛和前庭加工區域出現進行性損害。基于磁共振體素的VBM 技術是測量灰質密度與體積差異最常用的方法［7-8］，其可以自動分析包括偏頭痛在內的各種慢性疼痛綜合征的MRI 數據［9］。有關于結構和功能影像學研究表明，偏頭痛與眩暈患者在涉及疼痛、多感覺前庭處理區域中存在大腦結構變化［3-4］。

3.1 VM患者出現結構性腦區域體積減少的意義

小腦是多感覺皮層區中前庭皮質網絡與大腦疼痛矩陣的一部分，具有認知、行為和運動功能。小腦浦肯野細胞表達的鈣離子通道可促進皮層擴散抑制，其與視覺先兆的出現密切相關［10］，而皮層擴散抑制是VM的病理生理機制之一。最近的研究發現偏頭痛患者小腦灰質體積下降，其參與了疼痛處理與偏頭痛的病理生理機制［11-13］。Burke等［14］采用腦網絡映射技術確定小腦了參與偏頭痛網絡。Wurthmann等［4］發現持續性姿勢知覺性頭暈(persistent postural perceptual dizziness，PPPD)患者小腦體積降低。Messina 等［15］利用VBM 技術發現VM 患者左小腦體積減少，左顳上回體積增加。本研究發現VM 患者小腦體積減少與上述研究結果一致。既往在VM中也報道過前庭小腦功能障礙的眼球運動征象，例如追蹤或凝視誘發的眼球震顫［16］。故筆者推測小腦灰質體積改變可能是VM患者出現眩暈、偏頭痛、眼球震顫等癥狀及體征的機制之一。

表1 VM患者與對照組基線資料及臨床特征比較

表2 VM組灰質體積減少腦區

圖1 VM 組與對照組灰質體積具有顯著差異腦區的統計參數圖。紅色框內為VM 組較對照組相比較體積減少的腦區，主要包括小腦、小腦蚓部、前扣帶回、眶部額中回、右側顳橫回、枕顳內側回、右側角回(已經過FWE校正，P＜0.001)

顳葉皮層內的高級神經機制參與了相應空間的感覺整合。位于顳極側面的顳橫回與前庭補償機制功能相關，并且與其他多感覺皮質緊密互聯形成多感覺整合網絡［17］。Neeb等［18］發現慢性偏頭痛患者左顳中回、小腦、眶額皮質灰質體積減少。Obermann等［5］的研究發現VM 患者雙側扣帶回、左顳橫回、左上頂小葉等GM 降低，且灰質量與疾病持續時間呈負相關。Hougaard 等［19］研究亦發現VM 患者上、中顳回出現GM 降低。本研究中VM 顳橫回體積改變進一步強調了前庭系統和偏頭痛之間的聯系，故筆者推測VM 患者偏頭痛發作可以引起眼震中樞前庭功能異常。本組結果與國內的一項研究［20］相反，出現差異的原因可能與VM發作頻率、病程相關。右顳極、右顳枕交接是與疼痛加劇相關最早且最突出的區域，顳極涉及情緒刺激而枕顳角交界處屬于視覺處理區域。Kutay 等［21］發現VM患者較無前庭癥狀的偏頭痛患者更易焦慮和恐懼，情緒變化不穩定。故筆者推測睡眠不足、壓力、復雜視覺刺激會導致患者出現負面情緒，在一定情況下誘發上述癥狀發作。

扣帶回為前庭皮質網絡區域的一部分，同時也是一個非特定的輸入抑制性區域，因此筆者推測VM出現眩暈可能與前庭抑制不足有關。前扣帶回皮質中的神經元可塑性與慢性疼痛的發展相關［22-23］。最近的幾項FDG-PET研究顯示，在已知與中樞性疼痛處理有關的前扣帶回、后扣帶回中存在明顯的代謝不足，且前扣帶回的區域代謝與疾病持續時間和頭痛頻率之間存在負相關［18，24］。本研究結果顯示VM 前扣帶回體積較對照組下降，這與之前一項有關于VM 灰質體積的研究一致［5］。既往有關于偏頭痛［25］與叢集性頭痛［26］的PET研究中發現，扣帶回皮層與絕緣層分別參與疼痛的情緒、認知和自主神經反應。

眶額葉皮層參與疼痛知覺和疼痛等級的調節、注意力以及情緒調節等各方面，眶額皮層不僅僅是人類情緒產生的主要神經機制，而且還參與視覺、空間處理。Russo 等［27］通過fMRI 發現視覺先兆性偏頭痛患者的內側額中回活動增加。Fulbright 等［28］對健康人群進行疼痛刺激的研究中發現，雙側前扣帶回、左眶額葉皮層和右前額葉皮層在內的大腦區域優先被激活，前額葉皮層參與基底神經節和腦干的降級傷害感受通路的啟動。Bonanno 等［29］研究發現偏頭痛患者眶額葉及前額葉皮層的體積較小。Chen等［30］研究偏頭痛與緊張性頭痛患者，發現偏頭痛患者的眶額葉皮質降低。本研究發現VM患者眶部額中回體積較正常對照組下降，我們推測視覺與疼痛網絡之間的功能整合參與了VM的病理生理機制。

本研究亦發現小腦蚓部、右側角回出現體積降低，王明慧等［31］發現VM 患者在發作間期時小腦蚓部灰質體積顯著減少，且與發作頻率呈負相關。小腦蚓部和小腦頂核在調節認知和情緒中起到重要作用，其似乎特別參與了與VM 相關的機制。最近一項有關于無先兆偏頭痛的功能連接研究發現，其頂下緣角回功能連接減弱［32］，這表明了角回在響應疼痛機制中起到了重要作用。

3.2 研究不足

本研究存在一定局限性，納入樣本量較少，且VM是一種異質性疾病(具有不同的疾病持續時間、發作頻率、合并癥、治療效果，先兆的存在)，這可能導致研究之間的結果出現差異，這也可能是本研究進行相關性分析出現陰性結果的原因。后期可以通過加大樣本量、與其他眩暈相關疾病進行多組比較，進一步深入研究VM中樞神經系統腦區變化。

綜上所述，VBM方法是評估VM等神經系統疾病大腦形態變化的重要且有用的工具。通過該項技術筆者發現VM患者小腦、額葉、顳葉、扣帶回存在不同程度的體積降低。反復發作的偏頭痛、眩暈導致相應大腦區域出現神經元受損、丟失，這反映了VM患者中樞神經系統的重塑。未來利用神經影像學將VM中樞的病理生理狀態可視化，從而為臨床治療提供新的靶點。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。