心臟磁共振細胞外容積在高血壓性心臟病中的應用

黃淑梅，江桂華，*，汪天悅，劉萍，李國旻

作者單位：1.廣東醫科大學，湛江524023；2.廣東省第二人民醫院影像科，廣州510317

全世界有六億多人受到高血壓的影響，它大大增加了發生重大心血管事件的風險。據估計，在未來十年內，全世界將有30%的人口患有高血壓[1]，它與高發病率和高死亡率相關，包括增加心肌梗死，中風和心力衰竭的風險[2]。高血壓性心臟病(hypertensive heart disease，HHD)是血壓長期增高導致的左心室結構及功能變化的一類疾病，心肌纖維化就是其特征之一[3]。抗高血壓治療有助于心肌纖維化的逆向恢復，改善心臟舒張功能障礙。目前，診斷HHD 的金標準是心內膜心肌活檢，但是該方法有創，會引起一系列并發癥。細胞外容積(extracellular volume，ECV)是經活檢驗證的評估心肌纖維化的手段[3]。

1 HHD心肌纖維化的病理生理機制

心肌纖維化的細胞途徑主要有兩種，一種是細胞凋亡/壞死介導的“替代纖維化”，另一種是成纖維細胞激活，而不一定有心肌細胞丟失的“間質纖維化”[4]，HHD 心肌纖維化的途徑主要是后者，是繼發于間質及壁間冠狀動脈和小動脈周圍的Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維的彌漫性積聚[5]，主要為Ⅰ型膠原纖維[6-7]。

心肌纖維化可能通過多種途徑促進HHD 的病理生理變化，在心肌纖維化和左室功能障礙之間建立聯系[8]。最初，膠原纖維的積累會使心室肌順應性下降、僵硬度增加，從而導致舒張功能受損，膠原纖維的持續積累，進一步損害了舒張期充盈[9-12]；第二，因為HHD 患者血管周膠原的含量與冠狀動脈血流儲備呈負相關，血管周纖維化可能壓迫冠狀動脈而損害冠狀動脈血流儲備[13]；第三，間質纖維化也可能促成高血壓的室性心律失常，因為心肌纖維化會引起傳導異常[14]。

2 檢查技術

心內膜心肌活檢作為診斷高血壓性心臟病的金標準，可以確定組織病理學及分子方式，但這是一種侵入性手術，存在一系列的并發癥，包括氣胸、心律失常、穿孔、心包積液、心包填塞等，并發癥發生率高達6%[15]，這限制了它在臨床上的應用。因此，無創的影像學檢查在診斷HHD 上發揮了重要的作用。超聲心動圖由于操作簡單，價格較低廉，應用廣泛，但是其受圖像質量的影響較大，且對操作的醫師的水平有較高的要求。心臟磁共振晚期釓劑增強(late gadolinium enhancement，LGE)已成為局限性心肌纖維化的參考標準[16-17]，但LGE 依賴于正常心肌做對比[18]。與正常心肌相比，LGE技術可以確定心肌瘢痕的范圍，但在較輕或較彌漫性纖維化的情況下，由于缺乏正常心肌作為參考，不太可能揭示彌漫性異常組織的存在[19]。T1 mapping 與ECV 值可以評估彌漫性心肌纖維化，且經活檢驗證[20-22]，但T1 mapping 受磁場強度[23]、釓劑清除率、測量時間、注射方式[24]、身體狀況或血細胞比容的影響，而ECV 值不受這些因素的影響[25-27]。ECV 測量與組織學測量膠原體積分數的一致性也優于單純的T1 mapping[28]。

3 細胞外容積

隨著心臟磁共振定量技術的發展，T1 mapping 與細胞外容積(extracellular volume，ECV)成為非侵入性判斷心肌彌漫性纖維化的可靠手段[29]，且經過活檢驗證[20-30]。ECV 值是通過測量打藥前后心肌和血池的T1 mapping 和患者的血細胞比容計算出來的：

這種計算方式是基于以下假設：在對比劑平衡時，對比劑在血液和心肌中的濃度是相等的，并且可以從血細胞比容中知道對比劑在血液中的分布量[31]。T1 mapping反映的是細胞外和細胞內的情況[32]，即反映細胞肥大和細胞外纖維化的變化。細胞內外之間存在著快速的水交換，并且如果沒有對比劑就不能區分細胞內和細胞外成分。釓對比劑僅在細胞外間質積累，因此，注藥后T1 縮短主要是由于細胞外間隙T1 弛豫時間的縮短。ECV 是從打藥前TI mapping 和打藥后T1 mapping 計算的結果，并以像素為單位顯示了細胞外空間的體積分數。因此，ECV反映的則是細胞外間質的情況[33]。

4 ECV在HHD中的應用

在無心肌淀粉樣變或細胞外心肌水腫的情況下，細胞外容積的變化主要取決于心肌纖維化的程度，與人的膠原體積分數的組織學測量有很好的一致性。HHD 患者心肌纖維化大部分是膠原纖維沉積在細胞外及血管周圍[34]，這是一種彌漫性心肌纖維化[1，35-36]，會引起細胞外容積的增加，這種變化可能引起心臟磁共振ECV 值的增加，因此，ECV 值可以作為非侵入性鑒別彌漫性纖維化的手段。

4.1 ECV在HHD中的特點

大量的研究表明，高血壓性心臟病患者的ECV 值較正常血壓對照組高。在首次證明ECV 值檢測HHD 心肌纖維化的研究中，Kuruvilla等[32]的研究顯示，HTN-LVH組ECV值為0.29±0.03，HTN-non LVH 組ECV 值為0.27±0.02，正常血壓對照組ECV 值 為0.26±0.02，HTN-LVH 組ECV 值 明 顯 升 高，而HTN-non LVH 組與正常血壓對照組的ECV 值沒有統計學差異。他們還發現，HTN-LVH 組與HTN-non LVH 組和正常血壓對照組相比，收縮壓及舒張壓明顯升高，左室質量增加，收縮期周向應變和舒張早期應變率明顯降低，而HTN-non LVH 組和正常血壓對照組相比，除了收縮壓明顯升高之外，余沒有統計學差異；因此，他們認為應變成像測量的局部收縮功能降低與ECV 值的增加有關。在另一項研究中，國內學者發現HTN-LVH患者組ECV 值增加，正常血壓對照組與HTN-LVH 患者組的ECV分別為26.9%±2.7%和28.5%±2.9% (P＜0.001)；且他們還發現當ECV 小于0.30 時，左室質量指數(left ventricular mass index，LVMI)值相對于ECV 值是恒定的，但當ECV 值大于0.30時，LVMI的增加明顯快于ECV值的變化，說明在相對較低的ECV 值(正常或稍高)時表現為較少或無重構，但當ECV 值升高到一定程度時，左室重構的發展可能進入加速過程[37]。

4.2 HHD治療后ECV的變化

有研究表明，抗高血壓治療有助于心肌纖維化的逆向恢復及改善舒張功能障礙。賴諾普利治療高血壓性心臟病6 個月后心肌膠原纖維的比率下降，由6.9%±0.6%降至6.3%±0.6% (P＜0.01)；賴諾普利治療還可以改善左室舒張功能，治療后心臟的E/A 比值明顯升高[38]。Diez 等[39]對氯沙坦治療高血壓心臟病的療效進行了評價，發現重度纖維化患者服用氯沙坦12 個月后，活檢時的纖維化量減少，且發現心肌膠原纖維含量與左室室壁僵硬度有很強的相關性，氯沙坦逆向恢復心肌纖維化誘導嚴重心肌纖維化消退的能力與高血壓患者心肌僵硬度的降低有關。

對小鼠的初步動物研究表明，ECV 值升高可用于檢測高血壓心肌纖維化。Coelho-Filho 等[40]采用L-N(G)-硝基精氨酸甲酯(L-NAME)建造高血壓小鼠模型，7 周后，小鼠結締組織分數明顯升高(2.6±0.6%與8.5±1.6%比較，P＜0.001)，與CMR 測定的ECV 值升高(0.25±0.03 與0.42±0.08 比較)顯著相關。在另一項研究中，Coelho-Filho 等[41]比較了L-NAME 所致未治療高血壓小鼠的ECV值與L-NAME所致高血壓小鼠螺內酯治療后的ECV 值發現，螺內酯治療組結締組織分數顯著低于未治療組(2.7±0.8%與8.5±1.6%比較，P＜0.001)，ECV 值也低于未治療組(0.25±0.03與0.43±0.09比較，P＜0.001)。

有學者對18 名健康志愿者在基線和隨訪后(平均間隔3.8±0.6年)分別測得其T1 mapping及ECV值，研究發現心肌T1 mapping 和ECV 值穩定[42]。我們可以推測，HHD 患者ECV 值發生變化在一定程度上提示心肌纖維化程度的變化，因此推測，ECV 值可以用來監測HHD 患者病情的變化，進一步指導治療。

4.3 ECV與CMR其他技術在HHD中的聯合應用

有研究通過計算17 名不伴LVH 的高血壓患者、13 名伴LVH 的高血壓患者和12 名正常志愿者心肌的ECV 值及ADC 值證明，氯沙坦治療可降低左室僵硬度和膠原含量，這個研究通過非侵入性的研究證明了高血壓患者的彌漫性纖維化通過一定的降壓治療是可恢復的，減輕彌漫性纖維化可改善舒張功能、收縮功能障礙[43]。另一項研究顯示，相同的左室質量指數對應著相似的ECV值，即ECV值不能區分HHD組與HCM組，但展示了在這兩種疾病中的明顯的分配，在HHD 和HCM 患者中，就肉眼可見的LGE 而言，84% HCM 組的患者是有延遲強化(late gadalinum enhancement，LGE)，瘢痕的范圍是0%～40.6%，而HHD組延遲強化沒那么常見(34%)且范圍沒那么大(0%～31.9%)[44]，因此，同時考慮延遲強化和ECV 值可能是區分肥厚性心肌病和HHD的合理方法。

5 ECV的局限性

除了HHD，能引起ECV 值增高的疾病有很多，包括心肌病[45-46]、心肌梗死[47-48]及心肌淀粉樣變[36]、急性心肌炎等[49-50]，其中有一些疾病的ECV 值存在交叉，并沒有明確的分界。有學者研究發現，具有相同左室質量指數的HHD患者與HCM患者具有相似的ECV 值[44]，這就給單獨應用ECV 值進行診斷帶來了一定的困難。

HHD 患者與正常志愿者ECV 值的差距較小，Kuruvilla等[32]的研究得出HTN-LVH患者ECV值為0.29±0.03，正常血壓對照組的ECV值為0.26±0.02；國內學者也發現HTN-LVH患者組ECV 值增加，正常血壓對照組與HTN-LVH 患者組的ECV 值分別為26.9%±2.7%和28.5%±2.9%[37]。由此可見，正常人與HHD患者的ECV值亦存在一定的交叉，這種微小的差距及交叉就限制了ECV值在臨床上的應用。

ECV值需要做心臟磁共振增強檢查測得，若患者腎功能不好，或者過敏則不適合做該檢查。

6 小結與展望

血壓長期增高可引起高血壓性心臟病，以心肌重塑為特征，包括左室肥厚和彌漫性心肌纖維化。因為有研究證實左室增厚和心肌纖維化可以逆轉，所以早期診斷和治療是必要的。最近在心臟磁共振成像方面的進展是在HHD 患者中使用ECV值判斷彌漫性心肌纖維化。多項研究表明HHD患者ECV值增高。由于正常人的ECV 值具有長期穩定性，因此可以利用ECV作為彌漫性纖維化的標記物，監測HHD的疾病進展及評估治療干預的成功。此外，ECV值還有望通過與心臟磁共振其他成像技術結合起來對疾病進行診斷。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。