乙蒜素合成新工藝研究

徐方舟，陳順紅，薛照先，王順清，吳 劍*

（1.貴州大學綠色農(nóng)藥與農(nóng)業(yè)生物工程教育部重點實驗室/國家重點實驗室培育基地，貴陽550025；2.海南正業(yè)中農(nóng)高科有限公司，海口570206；3.廣西田園生化股份有限公司，南寧530007）

硫代磺酰酯衍生物具有優(yōu)異的殺菌活性，乙蒜素是這類優(yōu)異殺菌活性的化合物之一。其是一種植物仿生農(nóng)藥，具有優(yōu)異殺菌活性的內(nèi)吸性殺菌劑[1-2]。在防治病害時，由于其活性穩(wěn)定，與植物親和力強，容易被作物吸收，且易降解，不易產(chǎn)生抗性而被廣泛應用[3]。合成乙蒜素的傳統(tǒng)工藝是以廉價的硫化鈉和硫粉為原料，制備得到二硫化二鈉后與氯乙烷反應，生成關鍵中間體二乙基二硫醚，隨后在硝酸的氧化下制備得到乙蒜素[4]。該方法是目前國內(nèi)企業(yè)合成乙蒜素主要采用的方法，雖然廉價，目標物的收率也較高，但存在工藝操作繁瑣復雜、三廢排放量大、環(huán)境污染嚴重等弊端，特別是二乙基二硫醚的制備階段，往往會排出大量難處理的含鹽廢水，這是當前制約了二乙基二硫醚產(chǎn)能的擴大重要因素。該反應過程中還會生成二乙基醚、二乙基三硫醚等副產(chǎn)物，嚴重影響二乙基二硫醚的純度，同時也制約了下游產(chǎn)品乙蒜素等產(chǎn)品的生產(chǎn)。此外，制備乙蒜素過程中，如果處理不當，會排放大量的二氧化氮氣體，也是乙蒜素生產(chǎn)過程中的潛在污染源。因此，如何直接合成高純度的二乙基二硫醚及減少乙蒜素制備過程中的廢氣排放是工業(yè)上亟需解決的難題。

圖1 傳統(tǒng)乙蒜素合成方法

目前采用乙硫醇作為起始原料，在適當?shù)拇呋饔孟逻M行氧化是制備高純度的二乙基二硫醚的常見方法。據(jù)報道，除了化學計量的氧化劑（如高錳酸鹽[5-6]、雙氧水[7]），金屬氧化物[8]外，還有許多催化劑（如VOCl3[9]，鹵素[10-14]，Al2O3/KF[15]，Ni2FeO4/H2O2[16]和活性炭/空氣[17]）等可用于硫醇的氧化。此外，有研究者報道使用曙紅Y[18]、Bi2WO6[19]、固定在氧化石墨烯上的酞菁鐵（II）[20]、酞菁鈷[21-23]等為催化劑，氧化硫醇的方法來制備二乙基二硫醚。然而，這些方法往往需要昂貴的試劑、操作步驟繁瑣、催化劑合成難度較大。

為了克服以上缺點，筆者探討了以乙硫醇為原料，以碘化鉀（KI）為催化劑，雙氧水為氧化劑，高效制備二乙基二硫醚的方法，并在此基礎上制備了高純度的乙蒜素，為乙蒜素的清潔合成提供一條新思路。合成路線路見圖2。

圖2 乙蒜素合成路線路圖

1 實驗部分

1.1 實驗儀器

JOEL 500 MHz型核磁共振儀，日本電子株式會社；Agilent 1260氣相色譜儀，美國安捷倫科技有限公司；N-1100旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，東京理化器械株式會社；WFH-203B型三用紫外分析儀，上海精科實業(yè)有限公司。

1.2 實驗試劑

主要試劑：乙硫醇、雙氧水、碘化鉀、硝酸、醋酸。本實驗所用試劑均為市售化學純或分析純。

1.3 實驗操作

1.3.1 二乙基二硫醚的合成

將200.0 g（3.22 mol）乙硫醚和10.7 g（64.38 mmol）KI加入到500 mL的三口燒瓶中，室溫攪拌，然后滴加30%的雙氧水219 g（1.93 mol），滴加時間為3 h，滴加完畢后繼續(xù)反應20 min，停止反應。加入硫代硫酸鈉還原產(chǎn)生的碘單質(zhì)（I2），即脫色，靜置，二乙基二硫醚在反應混合液上方，可分液得到二乙基二硫醚產(chǎn)品，待用。收率可達85%以上，純度大于99%。1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ2.68（q，J=7.5 Hz，4H）、1.30（t，J=7.4 Hz，6H）；13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ33.0、14.6。

1.3.2 乙蒜素的合成

將上述制備的二乙基二硫醚300.0 g（2.45 mol）和冰醋酸17.7 g（294.5 mmol）加入到500 mL三口燒瓶中，加熱攪拌，溫度控制在50～60℃，之后滴加41%稀硝酸546.9 g（3.6 mol），滴加時間為8～9 h，滴加完硝酸繼續(xù)反應時間為2 h，靜止分層，收率大于82%。用外標法定量法測得乙蒜素產(chǎn)品純度為98%。1H NMR（500 MHz，CDCl3）δ3.31（q，J=7.4 Hz，2H）、3.13（q，J=7.5 Hz，2H）、1.45（t，J=7.4 Hz，3H）、1.41（t，J=7.5 Hz，3H）；13C NMR（125 MHz，CDCl3）δ57.2、30.8、15.3、8.5。

2 結(jié)果與討論

2.1 二乙基二硫醚合成的優(yōu)化

2.1.1 催化劑及雙氧水用量

以10%的雙氧水為氧化劑，對催化劑及雙氧水的用量進行了考察，結(jié)果見表1。

由表1可見，對于該反應，KI的用量在1%～20%都可以順利進行，但當KI的用量過大，反應體系顏色會變深；而當降低KI用量，同時降低雙氧水的用量，對二乙基二硫醚產(chǎn)品的純度影響不大；當KI用量降低到1.5%時，在相同雙氧水用量下（編號5～9），產(chǎn)品的純度及收率降低較快。反應過程中發(fā)現(xiàn)，雙氧水滴加時間是影響收率和純度的重要因素。該反應是比較劇烈的放熱反應，乙硫醇和二乙基二硫醚的沸點都較低，緩慢滴加氧化劑有助于收率的提升，隨著雙氧水滴加時間的延長（滴加完后反應20 min），二乙基二硫醚產(chǎn)品的收率是顯著提升的，但當縮短滴加時間，盡管大幅度延長反應時間（編號10～11）和增加KI的用量（編號11），得到的結(jié)果并不理想。通過氣相色譜跟蹤，還有大量乙硫醇沒有反應完全，產(chǎn)品二乙基二硫醚的純度也較低。綜合考慮，在10%的雙氧水濃度下，KI用量為2%mol，雙氧水為0.6倍當量時，通過滴加3 h后反應20 min，二乙基二乙醚的收率和純度均較高。

表1 催化劑及雙氧水用量篩選

2.1.2 雙氧水濃度的影響

在上述條件下，雙氧水的濃度涉及到反應后期廢水量的多少，如果采用30%的雙氧水為氧化劑，要比采用10%的雙氧水減少廢水排放一半以上。因此，筆者對雙氧水的濃度進行了考察（表2）。

表2 雙氧水濃度的影響

由表2可見，在10%～30%雙氧水的用量下，當催化劑用量為2%時，均可以得到較好的反應結(jié)果。當提高雙氧水的濃度時，雙氧水的濃度對于產(chǎn)品的收率影響不大，產(chǎn)品的收率和純度均較高，而在30%的雙氧水用量下，相應降低KI的用量，收率和純度均有一定的影響（編號4～5），特別是將碘化鉀的用量變?yōu)?%mol時，反應時間延長了，同時收率也降低較多。因此，綜合考慮相關因素，在30%的雙氧水濃度下，KI用量為2 % mol、雙氧水為0.6倍當量時，通過滴加3 h后反應20 min，二乙基二乙醚的收率和純度均較高。

2.1.3 反應的放大

基于上述結(jié)果，筆者考察了小試反應放大的情況（表3），將反應分別放大10倍（編號1～3）、20倍（編號4）和40倍（編號5～6）。結(jié)果見表3。

由表3可見，小試優(yōu)化的條件穩(wěn)定，二乙基二硫醚的收率均在85%以上，純度均在99%以上。

表3 反應的放大實驗結(jié)果

2.1.4 反應的后處理

對于該反應，反應過程中會出現(xiàn)大量的I2，反應結(jié)束時，I2會被萃取到二乙基二硫醚層中，使得體系呈現(xiàn)褐色。為了降低I2的生成量，一方面降低KI用量，另一方面可以加入硫代硫酸鈉，將I2還原為I-，從而除去其中的I2，除色的效果如圖3所示。經(jīng)測試，在200 g級別的反應中，當反應結(jié)束時，需要加入3 g硫代硫酸鈉，即可將其中顏色去除。

圖3 二乙基二硫醚除去雜色效果圖

2.2 乙蒜素的制備

在上述制備二乙基二硫醚的基礎上，采用41%的硝酸為氧化劑，冰醋酸為催化劑（投料比為M二乙基二硫醚∶M硝酸∶M冰醋酸=1∶1.45∶0.12），可制備得到的乙蒜素，其收率為85%，純度大于98%（200 g級別）。在該過程中，會產(chǎn)生大量的紅棕色的二氧化氮，可將其用水吸收制備成稀硝酸。進一步回收使用，可減少廢氣的排放。

3 結(jié) 論

筆者采用乙酸醇為原料，采用雙氧水/碘化鉀體系，催化氧化得到高收率的二乙基二硫醚，并在此基礎上采用硝酸/醋酸體系合成乙蒜素。本工藝具有操作簡單、試劑便宜、反應時間短、催化劑使用少、后處理簡單、廢棄物少等優(yōu)點，可實現(xiàn)大規(guī)模的應用，為乙蒜素的清潔合成提供一條新途徑。