替吉奧單藥同步放療與紫杉醇單藥同步放療治療非手術(shù)食管癌的療效比較

劉澤遠(yuǎn) 夏曉潔 曾玉婷 成語(yǔ) 孫新臣 葛小林

食管癌（EC）是除胃癌外的消化系統(tǒng)第二大腫瘤，世界十大惡性腫瘤之一［1］，中國(guó)占全球發(fā)病率的50%左右［2］。手術(shù)是治愈局部食管癌的首選方法，但是大多數(shù)患者確診時(shí)已錯(cuò)過(guò)根治性手術(shù)的時(shí)機(jī)［3］。近年來(lái)，根治性同步放化療（CCRT）成為非手術(shù)食管癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。常用化療方案包括5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合順鉑、紫杉醇聯(lián)合順鉑等，不良反應(yīng)較大限制了臨床使用。替吉奧是一種口服氟尿嘧啶類衍生物，主要由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組合而成。與傳統(tǒng)的5-FU相比，替吉奧具備更強(qiáng)的抗腫瘤活性和更少的副作用，已被廣泛應(yīng)用于胃癌、頭頸癌、結(jié)腸直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌和膽道癌等多個(gè)瘤種治療［4］，但應(yīng)用于食管癌的療效報(bào)道較少，且多為單臂分析［5-6］。本研究對(duì)比分析替吉奧單藥和紫杉醇單藥作為同步放化療方案治療非手術(shù)食管癌的療效，以期為非手術(shù)治療食管癌患者提供更多的臨床治療依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2011年10月至2017年10月在本院接受紫杉醇單藥或替吉奧單藥同步放療的食管鱗狀細(xì)胞癌患者88例，替吉奧組和紫杉醇組各44例。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)電子胃鏡、食管鋇餐及病理證實(shí)為食管鱗癌；②因各種原因拒絕手術(shù)或經(jīng)外科評(píng)估后不適合手術(shù)；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0～2分；④心肺肝腎功能可以耐受同步放化療。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②既往接受過(guò)放療或化療；③接受治療時(shí)間＜4周；④隨訪困難；⑤臨床信息不充分。臨床分期參考國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）第8版。本研究經(jīng)江蘇省人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者簽署患者知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 （1）放療：患者均接受調(diào)強(qiáng)放射治療，采用常規(guī)分割治療，1.8～2 Gy/次，25～30次，共照射45～60 Gy，5～6周完成。首先進(jìn)行CT模擬定位，根據(jù)增強(qiáng)CT定位結(jié)果，參考食管鋇餐造影、電子胃鏡檢查、PET/CT圖像，勾畫(huà)腫瘤區(qū)（GTV）及危機(jī)器官。臨床靶區(qū)（CTV）則由GTV上下外擴(kuò)3 cm，左、右、前、后外擴(kuò)0.5 cm形成，GTV淋巴結(jié)區(qū)外擴(kuò)1 cm作為CTV淋巴結(jié)區(qū)。考慮到位置的移動(dòng)和器官的不自主運(yùn)動(dòng)，CTV外放0.5 cm形成計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。（2）化療：①替吉奧聯(lián)合放療組：根據(jù)體表面積決定患者首次用藥劑量，體表面積＜1.25 m2，40 mg/次；1.25 m2≤體表面積＜1.5 m2，50 mg/次；體表面積≥ 1.5 m2，60 mg/次。自放療第1天起，2次/d，早晚餐后服藥，連服14 d，休息7 d，21 d 1個(gè)周期，共用藥2個(gè)周期。②紫杉醇聯(lián)合放療組：采用周方案，紫杉醇40 mg/m2，放療第1、8、15、22、29、36 d用藥，共用藥6個(gè)周期。（3）方案調(diào)整：治療期間根據(jù)患者的情況及時(shí)處理和調(diào)整劑量。如出現(xiàn)3/4級(jí)不良反應(yīng)，則暫停放化療，予對(duì)癥處理。待身體狀況好轉(zhuǎn)后，恢復(fù)治療，并由臨床醫(yī)師判斷化療藥物減量程度。

1.3 觀察指標(biāo) （1）患者的總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）：OS，從接受治療開(kāi)始至因任何原因引起死亡或最后一次隨訪的時(shí)間間隔；PFS，從接受治療開(kāi)始至第一次腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)、死亡或最后一次隨訪的時(shí)間間隔。（2）患者疾病完全緩解（CR）和安全性。

1.4 療效評(píng)價(jià) 治療結(jié)束4周后，復(fù)查內(nèi)鏡、EUS、增強(qiáng)CT和鋇劑食管造影等，測(cè)量病灶大小，根據(jù)日本食管癌指南［7］評(píng)價(jià)近期療效，根據(jù)CTCAE 5.0版評(píng)估治療后毒副反應(yīng)。此后，每6個(gè)月復(fù)查1次，至2019年8月或死亡，以評(píng)估療效和毒性反應(yīng)。近期療效分為完全緩解、部分緩解（PR）、病情穩(wěn)定（sSD）和病情進(jìn)展（PD）。客觀緩解率（ORR）=（CR+PR）/（CR+PR+SD+PD）。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/（CR+PR+SD+PD）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件。生存率差異檢驗(yàn)采用log-rank，連續(xù)變量的均值比較采用t檢驗(yàn)，組間比較采用皮爾遜卡方檢驗(yàn)或費(fèi)希爾精確檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較 見(jiàn)表1。

2.2 近期療效 放療結(jié)束4周后，紫杉醇組1人因嚴(yán)重的放射性食管炎中止放療，予對(duì)癥處理，癥狀好轉(zhuǎn)后按計(jì)劃完成放療，余87例患者均完成治療。見(jiàn)表2。

2.3 生存結(jié)局 根據(jù)Kaplan-Meier法分析總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期。整體中位生存期為26個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期為17個(gè)月。替吉奧組的1、2、3年生存率分別為77.3%、65.9%、31.6%，中位生存時(shí)間為26個(gè)月；1、2、3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為54.5%、40.9%、22.2%，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為18個(gè)月。紫杉醇組的1、2、3年生存率和無(wú)進(jìn)展生存率分別為75.0%、47.6%、37.8%和52.3%、29.0%、20.2%；中位生存時(shí)間和中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間分別為21個(gè)月和15個(gè)月。兩組之間生存結(jié)局差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)圖1-2。

表1 兩組臨床資料比較（n）

表2 近期療效（n）

圖1 替吉奧組（S-1組）和紫杉醇組（Paclitaxel組）總生存曲線比較

圖2 替吉奧組（S-1組）和紫杉醇組（Paclitaxel組）無(wú)進(jìn)展生存曲線比較

2.4 毒副反應(yīng) 7例（8.0%）患者發(fā)生嚴(yán)重血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少。非血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)發(fā)生率較血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)低，最常見(jiàn)的為放射性食管炎，共有54例（61.4%）患者發(fā)生，其中6例（6.8%）患者出現(xiàn)嚴(yán)重的放射性食管炎。隨訪中死亡患者3例，替吉奧組1例患者因腫瘤復(fù)發(fā)后出血死亡，紫杉醇組1例患者因腫瘤復(fù)發(fā)出血死亡，1例患者因放置食管支架出現(xiàn)食管瘺大出血死亡。替吉奧組的毒性反應(yīng)發(fā)生率普遍低于紫杉醇組；1～2級(jí)酸痛和四肢麻木，替吉奧組顯著低于紫杉醇組（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表3 主要毒副反應(yīng)［n（%）］

3 討論

食管癌首選手術(shù)治療，但66.7%的患者確診時(shí)已錯(cuò)過(guò)手術(shù)時(shí)機(jī)［8］，2020年NCCN指南推薦根治性同步放化療，首選方案是5-FU聯(lián)合順鉑。同步放化療放射治療腫瘤學(xué)組（RTOG）85-01 Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較5-氟尿嘧啶和順鉑聯(lián)合放療各單純放療，結(jié)果顯示放化療比單純放療的生存率提高26%，確定5-FU和順鉑作為同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。但很多患者耐受較差，且各種毒副反應(yīng)影響治療進(jìn)程，限制其臨床應(yīng)用。

紫杉醇是一種具有放射增敏作用的廣譜細(xì)胞毒性藥物，聯(lián)合治療的毒性反應(yīng)顯著。紫杉醇單藥同步放療方案在食管癌治療中具有可行性［9］。但紫杉醇前需要口服地塞米松、靜脈輸注H1及H2受體拮抗劑等預(yù)處理來(lái)降低過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)，會(huì)對(duì)腎功能不全的患者造成負(fù)擔(dān)。且有研究表明紫杉醇會(huì)影響患者體內(nèi)血糖水平，誘發(fā)周圍神經(jīng)毒性及損害程度增高。為了找到更加安全方便的化療方案，國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)替吉奧作為同步放療的化療方案的可行性進(jìn)行研究。

替吉奧膠囊（S-1）是口服的5-氟尿嘧啶衍生物，由替加氟以及兩種調(diào)節(jié)劑（吉美嘧啶和奧替拉西）根據(jù)一定的摩爾比例組成。替加氟是5-FU的前藥，可在體內(nèi)通過(guò)細(xì)胞色素P450 酶系統(tǒng)轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶。吉美嘧啶可拮抗二氫嘧啶脫氫酶，抑制5-FU的變性，同時(shí)有放射增敏作用［10］。奧美拉西可以減少患者的胃腸道反應(yīng)［11］。S-1比5-FU有更好的抗腫瘤活性和放射敏感性，有望替代5-FU成為消化系統(tǒng)腫瘤的主要藥物［12］。對(duì)比分析紫杉醇和替吉奧作為同步放化療方案的可行性，為患者提供更多安全有效的治療方案，本研究回顧性分析88例紫杉醇單藥和替吉奧單藥同步放化療患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)替吉奧組和紫杉醇組的近期療效相近。替吉奧組的1、2、3年生存率分別為77.3%、65.9%、31.6%；1、2、3年無(wú)進(jìn)展生存率分別為54.5%、40.9%、22.2%。紫杉醇組的1、2、3年生存率和無(wú)進(jìn)展生存率分別為75.0%、47.6%、37.8%和52.3%、29.0%、20.2%。關(guān)于總生存時(shí)間，替吉奧組的1、2年生存率稍高于紫杉醇組，第3年生存率則稍低于紫杉醇組。關(guān)于無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，替吉奧組的1、2、3年無(wú)進(jìn)展生存率均高于紫杉醇組，第2年相差達(dá)11.9%，但生存差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩種化療方案耐受性均較好，嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生率較小，而酸痛和四肢麻木兩種毒副反應(yīng)，替吉奧顯著低于紫杉醇，且替吉奧口服方便，對(duì)于糖尿病、腎功能不全以及不能住院的患者，更值得推薦。