維生素D缺乏與心房顫動關系的研究進展

陳利君 許軼洲

作者單位：310053 浙江中醫藥大學第四臨床醫學院（陳利君）

310000 浙江大學附屬杭州市第一人民醫院（許軼洲）

心房顫動（AF）簡稱房顫。目前全球的房顫患者至少有3350萬，并以每年新增病例500萬的速度增加，發病率高達2.5%～3.2%［1］，且隨著年齡增長，發病率也隨之增加，＞80歲的人群房顫患病率已高達8.8%［2］。維生素D是一種微量營養素，在人體中主要以25羥維生素D（25（OH）D）的形式存在，廣泛分布于血管平滑肌細胞、內皮細胞及心肌等細胞的特異性受體（VDR），具有維持礦物質平衡、調節內皮功能、調節胰島素和腎素生成等作用［3］。有研究發現，維生素D缺乏與心房顫動、高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病相關［4］。本文主要闡述維生素D缺乏與房顫發生和可能機制的研究現狀及進展。

1 維生素D缺乏增加房顫的發生風險

1，25 二羥維生素D（1，25（OH）2D）是維生素D的活性形式。HANAFY等［5］觀察1，25（OH）2D對離體兔左心房和左冠狀動脈結扎后心力衰竭家兔的機電效應發現，補充1，25（OH）2D后離體左心耳快速心房起搏（RAP）和5 mm乙酰膽堿誘發的房顫發生率低（64.3% vs 100%，P＜0.05）。在心衰家兔活體研究中，1，25（OH）2D不僅可以降低房顫的誘發率還能顯著縮短房顫的持續時間和延長單相動作電位持續時間。上述結果表明，1，25（OH）2D對左心房有直接的機電效應，可以預防或終止房顫。CHEN等［6］則發現持續性非瓣膜性房顫患者的25（OH）D水平明顯低于正常人群（18.5±10.3 vs 21.4±10.7 ng/ml，P＜0.05），維生素D缺乏患者房顫發生率為維生素D充足的同年齡段個體的2倍。TREVISAN等［7］進行大規模人群研究，分析血清25（OH）D、甲狀旁腺素與房顫的關系，結果表明高甲狀旁腺素合并維生素D缺乏人群的AF風險是正常值人群的2倍。

心房顫動是心臟手術后常見的心律失常，冠狀動脈旁路移植術（CABG）作為冠心病的重要治療手段，約有15%～60%的患者行CABG后會發生術后房顫（POAF），其與年齡、肥胖、高血壓、既往房顫史、維生素D水平等密切相關［8］。CERIT等［8］對136例行冠狀動脈旁路移植術后發生POAF的患者進行了回顧性分析，研究發現維生素D不足組（20～29 ng/ml，n=80）中，術前補充維生素D的患者與未補充維生素D的患者POAF發生率并沒有顯著差異（31% vs 33%，P=0.538），但維生素D缺乏組（＜20 ng/ml，n=56）POAF的發生率有顯著差異（18% vs 29%，P=0.02）。但該研究局限于樣本量過小，同時可能因為術前腎上腺素類藥物的使用、術中體外循環的缺乏亦會誘發術后心房顫動的發生，可能會導致假陽性率升高。?ZSIN等［9］針對CABG術后患者是否發生POAF進行前瞻性研究，多變量分析發現25（OH）D水平（OR=0.855，95%CI：0.780～0.938，P=0.001）和年齡 ＞65 歲（OR=3.525，95%CI：1.310～9.483，P=0.013）被認為是冠狀動脈搭橋術后房顫的獨立預測因子，該研究同樣提示維生素D缺乏會導致POAF的發生率升高。

2 維生素D缺乏導致心房顫動的可能機制

2.1 抑制氧化應激 心律不齊的機制與氧化應激密切相關，心臟興奮-收縮偶聯中如L型鈣通道、肌漿網中的鈣釋放通道、肌漿網的Ca2+-ATP酶等關鍵成分對氧化應激高度敏感［10］，快速性心律失常患者血清中的氧化應激標志物顯著增加，而其他抗氧化劑標志物的表達下降［11］。MIHM等［12］首次證實房顫患者心房肌存在由過氧亞硝酸鹽介導的氧化損傷。房顫患者心房組織標本基因譜顯示抗氧化基因表達下調，而活性氧（ROS）產生基因表達上調［13］。根據現有的研究表明心肌細胞上的維生素D受體具有抗氧化性能，能減少心房組織中的活性氧簇水平，減少炎性反應，維生素D與該受體結合后能發揮較強的抗氧化作用［14］，故目前存在一種假說，即維生素D水平可能會影響心房活性氧（ROS）的產生而間接具有抗房顫作用。

2.2 抗炎 炎癥是促使房顫基質生成的重要潛在因素，與心房的電重構與結構重構密切相關［15］。有試驗［16］證實，維生素D能夠調節炎性反應、上調抗炎細胞因子（如IL-10）的表達，它能阻斷B細胞分化，抑制B細胞增殖和免疫球蛋白的產生，同時可調節T細胞增殖，并抑制T細胞中白細胞介素-2mRNA和蛋白的表達。這些作用共同導致促炎細胞因子的生成下降。而吉順年等［17］研究發現，房顫患者的IL-10水平降低，IL-10水平與房顫的發生及左心房內徑呈負相關。由此可見，抗炎細胞因子對心臟具有保護作用，當人體缺乏維生素D時，抗炎細胞因子表達下降，炎性反應增強，從而導致心房顫動的發生［18］。此外，維生素D缺乏還引起C反應蛋白的合成增加，高C反應蛋白的炎癥狀態通過氧化應激影響心房結構和電生理重構，促進折返環形成導致心房顫動的發生發展［19］。

2.3 抑制RAAS系統激活 房顫常發生心房纖維化、心房肌群減少和心房擴張，RAAS系統過度激活被認為是這些生理病理變化的主要原因。維生素D可能對RAAS系統產生負性抑制作用，PATEL等［20］認為維生素D與RAAS系統的活化呈負相關。FORMAN等［21］同樣認為維生素D缺乏可激活RAAS系統，與25（OH）D水平充足的個體相比，維生素D不足和維生素D缺乏的個體有較高的循環血管緊張素Ⅱ水平（P=0.03）。也有動物實驗［22］證實，維生素D受體基因敲除的大鼠血清血管緊張素Ⅱ和腎素活性明顯升高，25（OH）D合成缺陷大鼠RAAS系統活性升高。血管緊張素II可通過刺激局部炎癥、改變動作電位持續時間和心外膜脂肪堆積誘發房顫［23］，而血管緊張素拮抗劑則可改善房顫患者心房電重構及結構重構［24］。此外，維生素D還可通過抑制腎素活性來進行血壓調節和防止心肌肥大［25］，改善心房結構重構。

3 維生素D缺乏與心房顫動發生的爭議

雖然目前多數研究表明維生素D缺乏會導致房顫的發生，但維生素D缺乏與房顫之間的關系仍存在爭議，也有研究認為，維生素D水平與房顫的發生并無任何聯系。THIELE等［26］調查發現，維生素D替代治療對于房顫未顯示出明顯的量效關系。MATHEW等［27］進行隊列研究，結果顯示血清25（OH）D水平與房顫的發作無顯著關聯。一項針對25（OH）D水平與房顫的大規模、長達12年的隨訪研究［28］，通過調整社會人口因素和生活方式等干擾因素，發現維生素D狀態與房顫無關。在POAF方面，SHADVAR等［29］通過記錄50例CABG術后患者的血清25（OH）D水平，觀測其與患者術后48 h內發生POAF的聯系，發現術后病例組與對照組血清 25（OH）D 水平分別為（27.4±2.22）ng/ml、（28.2±1.18）ng/ml，結果表明CABG術后房顫組與非房顫組之間的血清25（OH）D水平并無統計學差異。

4 小結

由于當前多數研究存在樣本量小、單中心、非隨機對照研究等缺陷，故研究結果并不足以令人信服。除此之外，房顫具有一定的季節性，冬季發病率高，夏季則降低［30］；維生素D也具有季節性，QAYYUM等［31］觀察到25（OH）D有顯著的季節變化，夏季的平均水平是冬季的兩倍（66 nmol/L vs 33.5 nmol/L，P=0.0001）。而目前的研究大多沒有考慮到維生素D的季節性改變，那么這兩者之間是否存在平行關系，亟需更大規模、多中心隨機對照實驗來證實維生素D缺乏與房顫發病的關系，以及補充維生素D是否能使患者獲益。由于維生素D缺乏的可糾正性，相關的病理生理及藥理學研究可能成為AF治療的新方向。