運動干預帕金森病的研究進展

張秀琳 張臻年 趙楊

作者單位：210000 南京中醫藥大學（張秀琳）

210000 南京中醫藥大學第三附屬醫院（張臻年 趙楊）

帕金森病（PD）是一種進行性中樞神經退行性疾病，臨床見震顫、運動遲緩、肌強直和體位不穩等特征性運動障礙表現。據統計，我國65歲以上人群的PD患病率為1.7%，至2030年中國PD患者將占全球的50%［1］。PD不僅嚴重影響患者的生活質量，且與全因死亡風險增加兩倍以上有關［2］。目前，PD的臨床治療仍不理想，藥物治療效果會隨著病情的發展而降低。已有研究證實，運動與PD的發病率降低相關［3］，運動療法或肢體訓練可以延緩PD患者、動物PD模型的癥狀發展。本文綜述運動對帕金森病的運動和非運動癥狀的作用機制及影響。

1 運動干預帕金森病臨床癥狀的作用機制

1.1 抑制興奮性神經遞質 PD以多巴胺能神經元丟失為主要病理特征，而多巴胺能神經元的丟失導致紋狀體神經元細胞外谷氨酸（Glu）濃度上升，突觸前末端Glu釋放增多，增加了對突觸后膜的興奮性毒性，由此出現運動障礙。PD治療主要目標是通過增強多巴胺能神經傳遞或減少谷氨酰胺能神經傳遞而使間接途徑失活。CHEN等［4］建立PD大鼠模型，予4周跑步機訓練干預。結果提示，運動干預可通過上調紋狀體mGluR3 mRNA表達，激活mGluR2/3，抑制Glu釋放，從而緩解運動功能障礙。另一項PD大鼠模型研究也表明，跑步機訓練對PD相關運動障礙的改善可能通過抑制紋狀體神經元的自發放電活動，從而降低皮質紋狀體Glu通路活性，抑制紋狀體神經元興奮性［5］。

1.2 抑制神經炎癥及相關炎性反應 神經炎癥可誘導小膠質細胞激活、線粒體功能障礙、NF-κB、促炎細胞因子和活性氧產生［6］。運動訓練則抑制小膠質細胞激活，并通過改變多種代謝和轉錄過程來減輕炎癥［7］。HU等［8］報道運動干預可下調T細胞激活相關的基因表達，逆轉與PD相關T細胞激活通路增加，以抑制炎癥反應，從而改善PD臨床癥狀，包括運動障礙及平衡失調。SZYMURA等［9］以健康老年人和PD患者為研究對象，結果表明中等強度的平衡鍛煉干預可抑制疾病發展或年齡增長所導致的循環中促炎細胞因子水平增高。此外，定期運動可誘導神經保護機制來減少炎癥反應，但并不能表明運動可以改善大腦功能。

1.3 改善線粒體功能，抑制氧化應激反應 線粒體功能障礙及氧化應激反應與PD發生密切相關。線粒體功能障礙產生大量活性氧，并導致多巴胺能神經元死亡［10］。運動可抑制氧化應激反應，增加內源性抗氧化保護，減少活性氧生成［11］。DJ-1具有清除線粒體活性氧作用，使神經元細胞免于氧化應激反應，發揮神經保護功能，在動物模型研究中運動可上調PD 相關 DJ-1 表達［12］。

1.4 增加腦源性神經營養因子 PD患者存在腦源性神經營養因子（BDNF）水平下降的特征，而運動可以增加PD患者的血清BDNF水平［13］。BDNF參與大腦神經細胞存活、突觸可塑性及維持神經系統正常，故而可預防多巴胺能神經元損傷，這或許是潛在的治療靶點。當前研究表明，有氧運動對神經退行性疾病有著不同方面的積極作用，其中定期的有氧訓練可上調BDNF水平，增強神經可塑性，促進運動功能改善［14］。

1.5 抑制細胞凋亡 凋亡是PD神經元死亡的主要機制。LEE等［15］認為跑步機訓練通過抑制反應性星形膠質細胞和小膠質細胞激活的途徑，抑制小腦浦肯野細胞凋亡，增強運動平衡和協調，以改善PD大鼠的運動功能。JANG等［16］提出，跑步機訓練抑制神經毒素α-syn增加，調節自噬相關蛋白活性；同時上調抗凋亡蛋白BCL-2水平，抑制促凋亡蛋白caspase-3和BAX的激活，降低細胞凋亡，是對PD小鼠神經保護的重要機制。

1.6 促進PD細胞移植后恢復 PD運動功能障礙歸結于多巴胺能神經元衰退，細胞移植是治療神經退行性疾病的重要技術，通過誘導內源性神經干細胞再生等機制發揮作用。研究表明，運動可增加細胞移植后PD大鼠多巴胺能神經元的存活數量，促進神經突從移植物向紋狀體背外側延伸［17］。

1.7 減輕黑質致密部多巴胺能神經元丟失 大量研究已經證實，藥物或手術等都可以緩解PD運動功能障礙，但并非所有方案都可提高紋狀體多巴胺濃度或促進黑質致密部多巴胺能神經元再生［4］。目前動物實驗研究提出，跑步機訓練可同時改善PD運動障礙和保護神經功能。一方面，運動主要促進多巴胺生物合成酶-酪氨酸羥化酶增加，預防和減少黑質致密部多巴胺能神經元丟失，減輕神經毒素對多巴胺能神經元的損傷［16，18］。另一方面，運動干預增強黑質紋狀體線粒體有氧代謝功能及合成ATP，以滿足神經元能量需求，抑制多巴胺神經元凋亡［19］。

2 運動干預帕金森病運動及非運動癥狀

2.1 改善運動遲緩 LAUZE等［20］回顧1981～2015年行運動干預PD患者的研究，指出運動對多種臨床癥狀存在不同程度的改善作用，尤其是改善四肢力量和速度。RIDGEL等［21］報道，高節奏的騎車能快速改善運動功能及靈活性，同時提升23%上肢運動速度，這種強化下肢運動干預對上下肢均有效的治療方案，對于肢體僵直及震顫而無法進行上肢運動的PD患者是理想的選擇。運動遲緩是PD主要特征，而肌肉激活模式受損為運動遲緩提供了生理基礎［22］。KRUMPOLEC等［23］認為定期運動干預通過長期維持肌肉功能及代謝以改善早期及中期PD患者的運動遲緩、行走速度等。

2.2 調節姿勢平衡，改善步態異常 跑步機和阻力鍛煉等強化下肢鍛煉對PD患者的運動功能障礙有不同程度的改善，SHAH等［24］提出，高頻率下肢鍛煉對PD的療效可能與丘腦-皮質連接性改善相關。而MIREK等［25］認為上肢功能鍛煉對步態穩定同樣重要，上肢與下肢的協調中斷都會影響平衡穩定，通過鍛煉促進PD患者腰椎、頸椎、肩關節、肘關節活動度的恢復，其次聯合步態與平衡鍛煉，可改善整體步態的穩定性。MESSA等［26］發現強化上肢鍛煉可顯著改善PD患者統一帕金森病評分量表（UPDRS）-Ⅲ和認知量表，對姿態平衡與穩定性同樣有效；影像學指出，運動增強中樞整合前庭信號與其他感覺系統傳入信號的能力。GIARDINI等［27］認為，由失衡所致的步態異常，短期的平衡訓練足以改善輕至中度PD患者行走功能。ANDERSON等［28］通過鏡像訓練、脊椎牽引、脊椎調整以及步態康復治療，在第5及第21個月的隨訪中，PD患者的癥狀明顯改善。但該研究僅以個案作為報道。另外，平衡和肌肉強化鍛煉及跑步機方案，均可降低PD患者跌倒風險，并且這種改善可維持1月以上。HSUEH等［29］發現短期運動對由6-OHDA誘導的抑郁行為、認知障礙和步態損傷均有改善作用。

2.3 改善本體感覺障礙 本體感覺障礙是PD的常見特征。PD患者的本體感覺障礙可能與皮質運動區及運動前區的多巴胺能異常與基底核對感覺信息的整合異常有關，導致運動精確度、姿勢平穩異常［30］。目前無論是藥物或者腦深部電刺激對本體感覺障礙的改善均有限，輔助軀體感覺為中心的行為鍛煉或許是個可實施的方案。ELANGOVAN等［31］認為持續性精確的小幅度手腕彎曲或伸展運動，適用于輕度至中度的PD本體感覺障礙，但作用僅限于鍛煉過的關節活動范圍內，在相同的關節自由度內，可轉移到未經鍛煉的運動任務中。本體感覺包括位置覺和感知肢體是否運動。通過肢體鍛煉，將本體感覺信息傳入大腦運動網絡，促使肌肉收縮，完成四肢運動。持續的運動鍛煉使肢體產生運動適應。運動適應包括運動、視覺和軀體感覺系統的同步和持久的變化［32］。臨床上將太極、瑜伽等軀體記憶的鍛煉作為輔助治療方案便是基于此原理。

2.4 減輕認知功能障礙 運動可改善UPDRS評分，延緩疾病進展及運動功能衰退［33］。動物實驗模型中，長期中強度跑步機訓練，不僅顯著緩解運動功能障礙，同時改善PD非運動癥狀，如認知功能［12］。PD患者的臨床研究中，跑步機鍛煉同樣可以有效改善認知功能［34］。觀察性研究中，運動可降低非PD老年患者的認知能力下降的患病率［35］，而且對于未達PD診斷標準出現輕度PD癥狀的人群，同樣可以改善運動功能及降低認知能力下降的風險［36］。SILVA等［37］回顧10年間運動干預對PD病患者認知功能影響的研究，指出運動干預顯著改善整體認知功能、持續注意力。同時，每周進行3次，每次60分鐘，持續24周的跑步機鍛煉，更利于認知功能的提升。

3 小結

綜上所述，臨床及藥物誘導的PD動物模型研究均支持運動干預的有效性，包括病理生化、運動及非運動癥狀。盡管運動干預作用有限，但鑒于當前未出現療效顯著、作用持續時間長的藥物來延緩甚至逆轉神經退行性進展，因此，無論是改善PD患者運動及非運動功能，還是延緩病情進展，藥物與運動的動力學相結合無疑是增效的治療方案。目前關于運動干預仍有許多問題值得探索，包括：（1）何時干預：盡管有研究指出即使在PD晚期，運動干預仍然具有神經保護作用，仍缺乏大樣本量研究；（2）運動持續時間：患者依從性受疾病持續時間和疼痛影響，需要進一步探索不同個體所需的最佳運動干預時間以及如何提高依從性；（3）性別差異：目前缺乏針對性別分類的運動鍛煉方案，而男性和女性存在生理上的差異。