以腸道菌群為生物標志物探討ICI治療NSCLC的研究進展

劉欣 吳雨謙 洪輝華

作者單位： 310053 浙江中醫藥大學第一臨床醫學院（劉欣 吳雨謙）

310006 浙江中醫藥大學附屬第一醫院（洪輝華）

肺癌（LC）是我國第1位致死性腫瘤，其中非小細胞肺癌（NSCLC）是LC最常見的組織學類型。大多數患者確診時已處于中晚期，臨床多采用化療、靶向治療等方式，5年生存率＜10%。近年來，免疫檢查點抑制劑（ICI）受到廣泛的關注，改變了中晚期NSCLC的治療，顯著延長患者的無進展生存期（PFS）和總體生存期（OS），已成為指南首選的一線方案［1］。然而，程序性細胞死亡蛋白-配體1（PD-L1）在腫瘤或免疫細胞上的表達并不是免疫治療的理想預測因子，許多PD-L1高表達患者對免疫治療缺乏反應［2］。腸道菌群可以影響ICI的療效和毒性，可能是潛在的生物標志物［3］。本文就腸道菌群在免疫治療中的作用作一綜述。

1 腸道菌群與NSCLC

正常腸道菌群是一個動態平衡的微生態系統，是共生微生物定植的主要場所，能夠維持宿主生理和免疫穩態。當人體內外環境受到各種因素的干預，會顯著改變菌群組成，影響其動態平衡。腸道菌群結構的變化，與宿主的生理和病理過程密切相關。目前，腸道菌群被認為與各系統疾病有相關性［4］。RUIZ-PATINO等［5］研究發現，腸道菌群是調節免疫介導腫瘤細胞破壞的重要因素，在協調宿主免疫反應和活性中起關鍵作用。隨著研究的深入，腸道菌群與肺臟疾病的關系日益被關注，其在肺臟免疫穩態的建立和維持中起重要作用，一方面腸道菌群代謝物通過血液循環，由腸道輸送到肺臟，發揮抗炎作用，另一方面腸道菌群刺激腸道黏膜免疫反應，通過共同黏膜免疫系統影響肺臟功能［6］。有學者將腸道菌群與肺臟的關系總結為“腸-肺軸”學說［7］，表明腸道菌群具有全身作用，健康的腸道菌群有利于肺臟健康。LAROUMAGNE等［8］通過分析216個支氣管鏡樣本，發現潛在致病菌占39.8%，主要為革蘭氏陰性桿菌，其中包括腸桿菌屬，說明LC患者支氣管定植中存在腸道菌群。LIU等［9］首次探討了LC患者腸道菌群的特點，通過16S rRNA測序分析發現LC組的腸道菌群均呈現出密度降低、細菌多樣性消失的特征。一項回顧性研究［10］發現，與健康人相比，LC患者的腸道菌群組成發生顯著變化，NSCLC患者的腸球菌豐度較高，且腸道菌群正常功能降低，而健康人的雙歧桿菌豐度較高。GUI等［11］通過Lewis肺癌小鼠模型證明腸道共生菌群可以增強抗肺癌反應。綜上，腸道菌群可能作為生物標志物通過代謝、炎癥和免疫反應等參與NSCLC的發生及進展。

2 腸道菌群與NSCLC的ICI治療療效

腫瘤組織中有大量的免疫細胞可以表達各種檢查點分子，臨床上最重要的免疫檢查點分子包括細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4（CTLA-4）、程序性細胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配體1（PD-L1）。ICI通過特異性阻斷上述免疫檢查點的信號通路，使已經對腫瘤免疫耐受的T細胞重新被啟動和激活，激活的T細胞可有效識別并殺死腫瘤細胞［12］，從而達到抗腫瘤的目的。納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、阿替利珠單抗（Atezolizumab）等都屬于ICI，有研究證明在晚期NSCLC的治療中，相對于化學治療，依靠ICI治療的患者OS顯著延長，這種釋放機體自身T細胞以攻擊腫瘤的模式正在改變NSCLC的治療方式［13］。然而，也有很多患者未能從中獲益，使ICI的臨床應用受到限制，研究者需要發現與ICI治療相關的生物標志物。JIN等［14］納入37例使用Nivolumab治療的晚期NSCLC患者，對治療有反應者的基線腸道菌群多樣性明顯高于無反應者，且成分穩定，與多樣性較低的患者相比，多樣性較高的患者PFS明顯延長。SONG等［15］對63例接受ICI治療的晚期NSCLC患者的糞便樣本進行前瞻性分析，結果發現PFS≥6個月患者基線腸道菌群的β多樣性明顯高于PFS＜6個月的患者，且兩組的腸道菌群的組成也有所不同。KATAYAMA等［16］通過16S rRNA測序分析證明，對ICI治療有反應者的腸道菌群種類比無反應者更豐富，同時發現乳酸桿菌和梭狀芽胞桿菌豐度高的患者，其ICI治療失敗時間（TTF）往往比豐度低的患者更長。TANOUE等［17］從健康者糞便中分離出11種細菌，發現它們可以增強細胞免疫應答，提高ICI治療的有效性而不會引起不良反應。因此，中晚期NSCLC患者的腸道菌群多樣性與ICI治療反應密切相關，腸道菌群的豐富程度在預測ICI治療的有益反應中起關鍵作用，并且某些特異性腸道菌群具有促進ICI治療作用的強大潛力。由此可見，腸道菌群可以影響甚至預測ICI治療的療效，腸道菌群的調節勢必成為免疫治療的研究重點。

3 調節腸道菌群干預ICI治療效果

3.1 益生菌平衡腸道菌群 益生菌是腸道菌群的重要組成部分。使用益生菌可以恢復腸道各種有益細菌之間的平衡，有利于機體健康，并可長時間保持腸道的酸堿平衡，還可以增強宿主免疫力。SIVAN等［18］對小鼠的實驗研究顯示，單獨口服雙歧桿菌可以控制腫瘤的生長趨勢，提高PD-L1抑制劑的療效?？梢?，益生菌不僅可以單獨發揮作用，更可以與免疫治療相結合達到更好的治療效果。

3.2 有益菌群的糞便移植 MATSON等［19］使用對ICI治療有反應的患者糞便樣本重建無菌小鼠，可以增強T細胞反應，并從ICI治療中獲得更好的療效。ROUTY等［20］研究指出，將ICI治療有效的患者糞便移植給無菌小鼠或經抗生素治療的小鼠可以增強PD-1抑制劑的抗癌功效，而無反應者則不能。富含嗜黏蛋白-艾克曼菌、雙歧桿菌等有益菌種的糞便可用于移植，有利于提高ICI治療的療效。但目前的研究多基于動物與動物之間或患者向動物的糞便移植，鮮見患者之間的糞便移植數據，仍需更多的研究探索。

3.3 抗生素的合理應用 HAKOZAKI等［21］報告了13例在Nivolumab治療前有抗生素使用史的患者，與未使用過抗生素的患者相比，使用過抗生素的患者的PFS和OS顯著縮短。一項單點回顧性研究［22］發現，抗生素治療是不利的獨立預后因素，影響接受ICI治療患者的PFS和OS。然而，抗生素應用于中晚期NSCLC患者的治療不可避免，所以掌握抗生素的合理應用時機至關重要?？股貙δc道菌群的影響可能持續1～3個月，ICI治療開始之前或之后的2～3個月使用抗生素的患者其PFS和 OS較短［23］。YANG 等［24］發現，ICI治療前后 60天內抗生素給藥會降低ICI的療效?？梢姡庖咧委熐盎蛑委熎陂g使用抗生素均會顯著降低ICI的療效。臨床上，提倡接受免疫治療的患者合理使用抗生素，比如拉長抗生素使用與啟動ICI治療的間隔期，可以有效地規避腸道菌群被抗生素破壞。

4 小結與展望

腸道菌群通過促進機體免疫系統發育，塑造免疫環境，關聯其他免疫生物標志物，影響NSCLC患者對ICI治療的免疫反應。以腸道菌群為治療靶點，借助口服益生菌，合理使用抗生素，以恢復腸道菌群平衡，提高腸道菌群的豐度和厚度，減少破壞腸道內環境穩態的毒性因素，進而提高ICI的療效。