雷珠單抗與傲迪適注射治療對伴ME的RVO患者黃斑區血流的影響

周冠芳 蔣勁 鄭青青 沈婷 洪朝陽

視網膜靜脈阻塞（RVO）是一種嚴重影響視力的疾病，其病情嚴重程度僅次于糖尿病視網膜病變（DR）［1］。RVO分為視網膜中央靜脈阻塞（CRVO）和視網膜分支靜脈阻塞（BRVO），還有一種特殊類型為半視網膜靜脈阻塞（HRVO）。目前常見的RVO治療方法有，格柵樣激光光凝、視網膜光動力、視網膜微脈沖及玻璃體腔抗VEGF及激素抗炎等。以前評估治療效果一般靠患者治療后視力及FFA等檢查，但FFA有創且不適用于過敏體質患者，還只能定性觀察RVO的治療效果。隨著光學相干斷層掃描血流成像技術廣泛運用于臨床，可以跟蹤RVO患者的治療效果，具有易操作、定量評估及安全性高等特點。很多學者單純研究過雷珠單抗或傲迪適對RVO的療效，但較少研究兩種藥物療效對比，本文將對比兩種藥物的治療效果。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入2019年11月至2020年12月在浙江省人民醫院就診的RVO伴發ME患者110例。（1）納入標準：①根據FFA或OCTA等檢查結果診斷為伴有黃斑水腫的CRVO或BRVO；②患者或監護人知情并愿意接受本次試驗治療；③實驗室檢查無明顯手術禁忌癥。（2）排除標準：①急性感染、自身免疫性、惡性腫瘤病史者；②嚴重白內障或玻璃體積血等屈光間質混濁影響眼底成像者；③合并糖尿病視網膜病變、老年性黃斑變性、視網膜血管炎、葡萄膜炎等眼底血管性疾病者；④既往有眼外傷及高度近視病史。隨機分為雷珠單抗組和傲迪適組，雷珠單抗組60例，玻璃體腔注射雷珠單抗；傲迪適組50例，玻璃體腔注射傲迪適；另同期選取眼部屈光介質清且無其他眼部疾病（輕度白內障除外）的正常人40例，作為對照組。于玻璃體腔內注射藥物治療前后行OCTA血流成像技術測量患者視網膜、脈絡膜MVD以及FAZ面積。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）一般檢查：所有研究對象均接受全面眼科檢查，如最佳矯正視力（BCVA）、驗光、眼壓、裂隙燈檢查、檢眼鏡檢查、眼部B超、OCT、FFA/ICGA等。（2）測量視網膜、脈絡膜MVD以及FAZ面積：由同一個熟練操作者采用德國Heidelberg公司的Spectralis OCT對所有研究對象進行OCTA檢查，光源波長870 nm，A掃描為85,000次/s，掃描范圍3 mm×3 mm掃描模式測量研究對象黃斑中心凹厚度（CMT）、淺層血管復合體（SVC）層、深層血管復合體（DVC）層、脈絡膜毛細血管層和脈絡膜層MVD以及FAZ面積，所有觀測指標經Image J軟件處理，取3次測量的平均值。SVC，由內界膜至內叢狀層下邊界向上17 μm；DVC，由內叢狀層下邊界向上17 μm至外叢狀層；無血管復合體（AV），由外叢狀層至Bruch膜；脈絡膜毛細血管層，由Bruch膜至Bruch膜向下20 μm；脈絡膜層，由Bruch膜向下20 μm至Bruch膜向下100 μm；FAZ面積分為淺層FAZ面積及深層FAZ面積。（3）手術：由同一個醫師予患眼玻璃體腔注射雷珠單抗或傲迪適藥物，注射按常規內眼手術要求操作，20 g/L鹽酸丙美卡因滴眼液行3次表面麻醉后，分別用50 g/L聚維酮碘和生理鹽水沖洗結膜囊，30G注射針頭于患者顳上方角膜緣后3.5或4.0 mm處睫狀體平坦部進針，玻璃體腔注射雷珠單抗注射液0.05 ml或傲迪適0.07 g，術后典必殊眼膏點眼、包扎。術后左氧氟沙星滴眼液點眼，3次/d，連續1周，術后1月門診復查。

1.3 統計學方法 采用SPSS 26.0統計軟件。計量資料采用t檢驗或非參數秩和檢驗，視力提高的相關影響因素采用多元線性回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者一般資料 對照組，男19例、19眼，女21例、21眼；年齡43.00～91.00歲，平均年齡（64.75±13.86）歲。RVO組，男56例、56眼，女54例、54眼；年齡40～90歲，平均（66.03±10.86）歲；病程0.50～36.00月，平均（8.01±6.04）月。傲迪適組出現1例術后高眼壓，最高47.5 mmHg；RVO伴發ME患者的CMT明顯高于對照組，且BCVA明顯差于對照組。

2.2 治療前后各組的視網膜血流參數比較 見表1-5。

2.4 提高的視力與多種相關因素回歸分析 見表6。

表1 RVO組與對照組治療前血流參數比較（±s）

組別 n BCVA CMT/μm 淺層FAZ面積/像素 深層FAZ面積/像素 SVC層MVD/% DVC層MVD/% 脈絡膜毛細血管層MVD/% 脈絡膜層MVD/%RVO 組 110 0.81±0.04 577.14±14.31 9681.23±473.75 12800.57±1001.31 37.38±1.00 31.43±0.71 31.67±0.89 45.11±1.02對照組 40 0.03±0.00 255.28±3.07 9241.21±320.00 7702.32±373.45 54.37±0.89 46.12±0.82 58.93±1.25 63.30±0.84 t值 11.928 13.496 0.543 3.036 -9.709 -11.475 -16.395 -10.269 P 值 ＜0.05 ＜0.05 0.588 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

表2 雷珠單抗組與傲迪適組治療前后血流參數比較（±s）

表2 雷珠單抗組與傲迪適組治療前后血流參數比較（±s）

組別 影響因素 BCVA CMT/μm 淺層FAZ面積/像素 深層FAZ面積/像素 SVC層MVD/%DVC層MVD/% 脈絡膜毛細血管層MVD/% 脈絡膜層MVD/%雷珠單抗組 治療前 0.82±0.06 573.43±19.99 8724.70±543.90 12491.22±1507.34 37.87±1.38 31.34±0.91 31.95±1.19 45.34±1.35治療后 0.41±0.03 331.30±11.19 8152.29±572.06 11666.06±1654.37 42.23±1.14 36.08±1.04 40.06±1.19 53.32±1.04傲迪適組 治療前 0.81±0.05 581.58±20.58 8709.07±824.36 11917.79±1337.87 36.78±1.47 31.54±1.13 31.33±1.36 44.83±1.57治療后 0.37±0.04 336.16±11.39 7982.71±773.61 10917.43±833.72 43.26±1.25 38.63±1.23 40.71±1.24 54.20±1.16

表3 雷珠單抗組與傲迪適組治療前血流參數比較（±s）

表3 雷珠單抗組與傲迪適組治療前血流參數比較（±s）

組別 n BCVA CMT/μm 淺層FAZ面積/像素 深層FAZ面積/像素 SVC層MVD/% DVC層MVD/% 脈絡膜毛細血管層MVD/% 脈絡膜層MVD/%雷珠單抗組 60 0.82±0.06 573.43±19.99 8724.70±543.90 12491.22±1507.34 37.87±1.38 31.34±0.91 31.95±1.19 45.34±1.35傲迪適組 50 0.81±0.05 581.58±20.58 8709.07±824.36 11917.79±1337.87 36.78±1.47 31.54±1.13 31.33±1.36 44.83±1.57 t值 0.113 -0.282 0.016 0.279 0.542 -0.139 0.346 0.243 P值 0.910 0.778 0.987 0.781 0.589 0.891 0.730 0.809

表4 雷珠單抗組與傲迪適組治療后血流參數比較（±s）

表4 雷珠單抗組與傲迪適組治療后血流參數比較（±s）

組別 n BCVA CMT/μm 淺層FAZ面積/像素 深層FAZ面積/像素 SVC層MVD/% DVC層MVD/% 脈絡膜毛細血管層MVD/% 脈絡膜層MVD/%雷珠單抗組 60 0.41±0.03 331.30±11.19 8152.29±572.06 11666.06±1654.37 42.23±1.14 36.08±1.04 40.06±1.19 53.32±1.04傲迪適組 50 0.37±0.04 336.16±11.39 7982.71±773.61 10917.43±833.72 43.26±1.25 38.63±1.23 40.71±1.24 54.20±1.16 t值 0.739 -0.302 0.180 0.381 -0.611 -1.662 -0.378 -0.571 P值 0.461 0.763 0.858 0.704 0.542 0.099 0.706 0.569

表5 雷珠單抗組與傲迪適組治療前后血流參數差值比較（±s）

表5 雷珠單抗組與傲迪適組治療前后血流參數差值比較（±s）

組別 n BCVA CMT/μm 淺層FAZ面積/像素 深層FAZ面積/像素 SVC層MVD/% DVC層MVD/% 脈絡膜毛細血管層MVD/% 脈絡膜層MVD/%雷珠單抗組 60 0.40±0.04 242.13±15.10 572.41±244.36 825.16±638.90 -4.35±0.72 -4.75±0.63 -8.11±0.74 -7.98±0.83傲迪適組 50 0.43±0.05 245.42±17.69 726.36±341.15 1000.36±1336.20 -6.48±0.95 -7.10±0.69 -9.38±1.03 -9.37±1.12 t值 -0.508 -0.143 -0.375 -0.125 1.820 2.519 1.032 1.016 P值 0.612 0.887 0.708 0.901 0.071 ＜0.05 0.305 0.312

表6 提高的視力的多因素回歸分析

3 討論

RVO是一種血管阻塞、管壁結構被破壞，血管中的成分通過已損傷的血-視網膜屏障滲透到視網膜組織間，形成視網膜水腫、視網膜出血及滲出，進而影響視力的疾病［2］。其病程進展可出現玻璃體積血、新生血管性青光眼，甚至視網膜脫離等并發癥［3］。隨著科技飛速發展，眼底病檢測手段不斷豐富，已從之前有創的FFA/ICGA檢查過渡到OCTA檢查［4］。OCTA可以重復操作，更清楚地顯示視網膜和脈絡膜各層結構、異常血管、無灌注區等血流分布情況，為早期診斷RVO提供客觀依據，也可預估RVO患者的病情及預后，亦可評估治療效果并指導制定下一步治療方案，不存在因造影劑滲漏遮擋而造成測量誤差，也不會因過敏體質而無法檢查。RVO發生后會中斷視網膜的血液供應，組織缺血缺氧進而代償性的產生VEGF［5］，促使新生血管生成。目前，臨床常對癥使用抗VEGF藥物治療，可以減少新生血管形成，使血管通透性降低，通過調整血-視網膜屏障功能以減輕視網膜水腫及滲出，常用的藥物有雷珠單抗和貝伐單抗等［6］。另外，RVO發生也伴隨著炎癥反應，多種炎癥介質分泌增多，平時應用較多的長效皮質類固醇藥物如傲迪適，可以針對性地調節一些炎癥因子［7］，抑制炎癥細胞的增殖與遷移，也可調控血-視網膜內外屏障功能，進而保護視錐細胞、視桿細胞等光感受器細胞的功能不受損傷。

本研究探討RVO伴ME患者分別予雷珠單抗和傲迪適藥物后視網膜脈絡膜MVD及FAZ面積變化情況及其治療效果，RVO患者與對照組對比發現，SVC層、DVC層、脈絡膜毛細血管層及脈絡膜層MVD均較對照組偏低。考慮是由于血管阻塞后SVC層、DVC層血供減小所致，而脈絡膜毛細血管層及脈絡膜層處的血流受視網膜血流代償性增加的影響，導致脈絡膜各層血流供應減少，反映在脈絡膜毛細血管層及脈絡膜層MVD減少等方面。RISPOLI等［8］發現，RVO患者視網膜各層MVD較健康人明顯減低，與本研究結論一致。筆者還發現治療前后兩組患者的視網膜脈絡膜各層MVD均無差異，只有DVC層MVD增加有統計學差異，雷珠單抗組治療后，網膜各層MVD較治療前均有增高，但脈絡膜毛細血管層及脈絡膜層MVD血流增高更明顯。CAMPOCHIARO等［9］研究發現，CRVO抗VEGF后淺層、深層視網膜MVD未見明顯差異，本研究傲迪適組治療前后網膜各層MVD均有增高，差異有統計學意義，而MINNELLA等［10］研究認為傲迪適治療RVO后患者脈絡膜層的血流密度無明顯改變。以上研究結果的不一致考慮與雷珠單抗和傲迪適的作用機理、藥物半衰期及最佳藥效時間差異有關，或因傲迪適在視網膜、脈絡膜均有抗炎作用，而雷珠單抗在脈絡膜層面的作用強于視網膜。本研究亦發現，兩組脈絡膜層面MVD變化較視網膜層大，這與既往研究結論一致［11-12］，考慮與脈絡膜血供豐富，變化基數較大有關。

FAZ位于分布了很多視錐細胞的黃斑區，因此黃斑區具有敏銳的視覺功能，同時此處的耗氧量和營養供應量需求也很大。當發生RVO時，缺血缺氧導致血管閉塞、無灌注區和ME，組織結構破壞，FAZ面積大小也隨之變化，至于FAZ面積如何變化，仍存在較大爭議。本研究發現RVO組較健康對照組淺層FAZ面積及深層FAZ面積均增大，但只有深層FAZ面積增大具有統計學差異，考慮RVO伴ME發生時組織結構破壞，隨之表現為淺層、深層FAZ面積增大，而深層FAZ受RVO影響更明顯。BALARATNASINGAM等［13］研究顯示，CRVO和DR病人FAZ面積比正常人高，與本研究的結果一致。治療后，雷珠單抗組與傲迪適組淺層、深層FAZ面積較治療前均有減小，但只有淺層FAZ面積變化有統計學差異，而EROL等［14］用FFA測得CRVO或DR抗VEGF治療后FAZ面積升高，GHASEMI等［15］發現治療后FAZ面積無明顯改變。研究結果的差異可能與不同研究的研究區域人群、測量方法，及樣本量的差異有關。

視力變化與多種相關因素進行回歸分析，年齡、病程及DVC層MVD增加與提高的視力呈負相關，其中年齡、病程及DVC層MVD增加，視力也有顯著提高。年齡增大，部分視網膜脈絡膜的血管管徑狹窄、阻塞，使血供變差，進而損傷黃斑區光感受器細胞。病程延長，眼部血管和神經細胞等受炎癥因子影響，缺血缺氧時間延長，導致視力改善不佳。DVC層血供改善可使黃斑區視錐細胞等光感受器細胞及其視覺傳導通路中的神經元營養供應得以保障，視力可有所改善。淺層FAZ面積和深層FAZ面積與視力無明顯相關性，考慮原因為黃斑區囊樣水腫對淺層、深層FAZ面積測量有一定影響。降低CMT、SVC層MVD、脈絡膜毛細血管層MVD，以及脈絡膜層MVD增加與提高的視力無明顯相關性［16］，除上述因素外，可能還受血管阻塞的嚴重程度、病灶范圍大小及患者自身視錐細胞分布的數量等因素影響。本組研究對象經過治療，CMT和視網膜脈絡膜各層血流供應均較治療前有明顯好轉，但其視錐細胞等光感受器細胞、神經元細胞及RPE的功能尚未完全恢復，需要延長隨訪時長來進一步驗證實驗結果。

綜上所述，RVO患者較正常人視網膜脈絡膜各層MVD有明顯降低，在分別于玻璃體腔注射雷珠單抗和傲迪適治療后1個月隨訪時發現，兩種藥物治療后視網膜脈絡膜各層MVD較治療前均有增高，淺層FAZ面積減小；與雷珠單抗相較，傲迪適只有對DVC層MVD增加差異明顯，所以短期治療RVO伴ME可優先考慮傲迪適。