PDL1在肺高級別神經內分泌癌中的表達及臨床病理分析

楊俊杰 黃斌 陳曉丹 壽樂意 翟梅娟 孫麗君

作者單位：311201 杭州市蕭山區第一人民醫院

肺神經內分泌腫瘤包括典型類癌、非典型類癌、小細胞神經內分泌癌（SCNEC）和大細胞神經內分泌癌（LCNEC）［1］。小細胞神經內分泌癌和大細胞神經內分泌癌是最具侵略性肺癌的組織學亞型，預后較差，生存率最低［2］。腫瘤細胞可以避開機體免疫系統殺傷機制，程序性死亡分子1（PD1）和程序性死亡配體1（PDL1）信號通路是誘導免疫逃逸的主要機制之一［3］。研究顯示，通過對抗PD1的配體PDL1，可治療肺癌、惡性黑色素瘤、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌和胃腸道癌等腫瘤［4-7］，說明免疫治療已經成為治療腫瘤的新趨勢。但是，關于免疫抗體PDL1與肺高級別神經內分泌腫瘤的臨床病理特征和預后的關系，卻較少有學者研究。本文回顧性分析85例肺高級別神經內分泌癌患者的臨床病理資料，探討其臨床病理相關因素與PDL1表達的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2015年1月至2020年1月在本院住院治療并經病理確診的85例肺高級別神經內分泌癌，包括54例小細胞神經內分泌癌和31例大細胞神經內分泌癌患者的臨床病理資料。納入標準：（1）術后病理確診為肺高級神經內分泌癌患者；（2）術前均未行放療和化療者；（3）有完整的臨床病理資料及術后隨訪資料。其中，男69例，女16例；年齡37～82歲，平均64歲，其中≥60歲者64例，＜60歲者21例。

1.2 免疫組化方法及染色結果評價 所有標本用4%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，二甲苯及酒精脫蠟、脫水，行免疫組化染色檢測PDL1蛋白的表達情況，PDL1試劑購自蘇州藥明澤康生物科技有限公司。所有患者的病理HE片和免疫組化片均經本院兩位高年資病理醫師鏡下診斷，如有不同意見，另請一位病理醫師裁定。其中免疫組化標記物PDL1陽性定位于胞質和（或）胞膜，以在腫瘤細胞中的陽性比例≤10%定義為陰性，＞10%定義為陽性。

1.3 隨訪情況 采用門診隨診和術后定期電話隨訪。隨訪截至2020年8月1日，隨訪時間為2～60個月，中位30個月。失訪3例，隨訪率為96.5%。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件。計數資料以n或%表示，組間比較采用χ2檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier法和Logrank檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PDL1蛋白表達情況 PDL1蛋白主要表達于腫瘤胞質和（或）胞膜，本組85例患者PDL1陽性表達48例，陰性表達37例。典型病理圖見圖1。

2.2 臨床病理特征 患者腫瘤的體積以術后病理為準，腫瘤的最大徑為2.5～6 cm，平均3.0 cm。以最大徑3.0 cm為界限分組，其中腫瘤最大徑＞3.0 cm者34例，≤3.0 cm者51例。

2.3 預后及影響因素 85例患者生存時間為3～59個月，中位生存時間為30個月。分析顯示，PDL1表達與患者的年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤分期、組織學類型、淋巴結和脈管累犯均無明顯相關性（P＞0.05），見表1。PDL1的表達與患者的生存率明顯相關，PDL1陽性的病例預后較差、生存率偏低。見圖2。

表1 肺高級別神經內分泌癌患者PDL-1表達及床病理特征的相關性（n）

3 討論

肺的高級別神經內分泌腫瘤多發生于主支氣管及肺門周圍，早期不易發覺，當臨床癥狀出現時，腫瘤體積已較大，本組腫瘤最大徑＞3.0 cm者占40.0%（34/85），是此類患者預后差的原因之一。PDL1通路在腫瘤發展過程中起重要推動作用，而多種腫瘤存在PDL1的表達，抗PDL1療法通過與腫瘤微環境的相互作用，發揮抑制免疫逃逸的作用。

本文回顧性分析了85例肺高級別神經內分泌癌患者，包括54例小細胞癌和31例大細胞神經內分泌癌的臨床病理資料。數據顯示，85例患者的生存時間為3～59個月，中位生存時間為30個月。患者的PDL1表達與患者的年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤分期、組織學類型、淋巴結和脈管累犯均無明顯相關性（P＞0.05），但PDL1的表達與患者的生存率明顯相關，PDL1陽性的病例預后較差、生存率低。PDL1的表達可以用于評估預后，同時PDL1的陽性表達也是潛在的預測抗PDL1通路治療的臨床反應指標。如果能將免疫療法應用于此類腫瘤患者，在一定程度可以提高患者的生活質量和生存率。若能在免疫組化水平上對肺高級別神經內分泌癌進行PDL1敏感性的篩選，也可以提高抗PDL1免疫療法的治療有效率。

圖2 不同PDL1表達情況的肺高級別神經內分泌癌的生存曲線

綜上，肺高級別神經內分泌癌是一類惡性程度極高的肺腫瘤，臨床現有手術切除、放、化療等治療手段，但患者總體生存率偏低，可考慮使用抗PDL1療法。PDL1的陽性表達是潛在生存率低的指標，亦是預測抗PDL1療效的臨床指標。PDL1檢測的廣泛應用，可以有效篩選對免疫治療敏感的患者，具有積極的臨床意義。