282例胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤臨床特征及預(yù)后分析

李蘇艷，侯康，喬雋，鄒珂，李凱園，褚傳蓮

（1.濰坊醫(yī)學(xué)院,山東 濰坊 261053 ;2.山東大學(xué)附屬濟南市中心醫(yī)院,山東 濟南 250000；3.山東大學(xué)齊魯醫(yī)學(xué)院,山東 濟南 250000；4.山東第一醫(yī)科大學(xué),山東 濟南 250000）

0 引言

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors， GEP-NETs）是指起源于胃腸道胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的一組生長緩慢、低度惡性，能夠產(chǎn)生生物活性胺或者多肽激素的異質(zhì)性腫瘤，約占所有胃腸道腫瘤的8.7%，每年發(fā)病率約為0.3/10萬[1]。近年來，隨著內(nèi)窺鏡、影像學(xué)和病理檢查的普及和發(fā)展，以及臨床醫(yī)生對該病的認(rèn)識日益提高，GEPNETs的發(fā)病率呈上升趨勢。目前關(guān)于神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的研究缺乏大樣本、多中心研究，對該疾病的認(rèn)識尚不足。本研究回顧性分析了282例GEP-NETs患者的臨床資料，以探討GEP-NETs的臨床特點及預(yù)后危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2013年1月至2019年11月期間于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院收治的282例患者的臨床資料，其中男性149例，女性133例，男女比例1.12：1，發(fā)病中位年齡59歲。所有患者均行詳盡的術(shù)前檢查，如內(nèi)鏡、超聲內(nèi)鏡、CT、實驗室檢查等輔助檢查，最終經(jīng)組織活檢或術(shù)后病理明確診斷，排除病例資料不全的患者。

1.2 診斷方法

參照2010版WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤命名分類標(biāo)準(zhǔn)[2]及2013版《中國胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤病理診斷共識》[3]，將腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET)、神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)及混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(mixed adenoneuroendocrine carcinoma,MANEC)。組織學(xué)分級按核分裂象和Ki67指數(shù)分為,G1(NET)：核分裂象＜2，Ki67指數(shù) ＜3%；G2(NET)：核分裂象 2～20，Ki67指數(shù) 3～20%；G3(NEC)：核分裂象 ＞20，Ki67指數(shù) ＞20%。

1.3 隨訪

采用門診、電話、微信及住院復(fù)查等方式，每3～6月隨訪1次，記錄患者生存狀況。隨訪截止時間為2020年4月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

使用R 3.6.1軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。連續(xù)變量表示為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差；計量資料的比較采用卡方檢驗，不符合卡方檢驗條件者使用Fisher確切概率法進(jìn)行比較；采用單因素Cox回歸模型和多因素Cox回歸模型分析影響預(yù)后的因素；生存率分析采用KM繪制生存曲線，log-rank進(jìn)行組間生存率比較。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各年齡段男女性別比特征

282 例患者中，2013年確診 8例，2014年確診 20例 ，2015年確診34例，2016年確診47例，2017年確診49例，2018年確診66例，2019年確診58例。發(fā)病例數(shù)呈逐年上升趨勢，2019年發(fā)病例數(shù)為2013年的7.25倍。其中，男性患者149（52.8%）例，女性患者133（47.2%）例，男女比例1.12:1。高發(fā)年齡在40～60歲，發(fā)病中位年齡59（13～82）歲。隨著年齡的增高，男性患者的構(gòu)成比更高（P=0.074）。

2.2 腫瘤直徑與病理分級關(guān)系

282 例患者腫瘤直徑為0.3～10.7cm，按腫瘤大小分為 ＜1cm、1～2cm、＞2cm 三組。按照組織學(xué)分級 G1級 141例（50%），G2級93例（33%），G3級48例（17%）。分析腫瘤直徑與病理分級的關(guān)系結(jié)果顯示，腫瘤直徑與病理分級呈中等程度相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。見圖1。

圖1 GEP-NETs患者腫瘤直徑與病理分級關(guān)系

2.3 病理分級與腫瘤浸潤深度關(guān)系

除外胰腺126例，食管、胃、十二指腸、結(jié)直腸156例NETs中，G1級 86例（50%），G2級 34例（33%），G3級 36例（17%）。其中，累及黏膜層24例，黏膜下層88例，肌層15例，漿膜層28例。結(jié)果顯示，隨著病理分級的增加，浸潤深度不斷加深，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；見表1。

表1 本組GEP-NETs患者病理分級與浸潤深度關(guān)系

2.4 局部轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移與病理分級關(guān)系

本組患者有26例發(fā)生局部轉(zhuǎn)移，25例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其中，G1無局部轉(zhuǎn)移，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移1例，G2局部轉(zhuǎn)移9例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移7例，G3局部轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移各17例。結(jié)果顯示，存在局部轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者病理分級更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）。

2.5 免疫組化特征

282 例患者中，高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NET）234例，低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）48例，混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌（MANEC）1例。CgA、Syn、CD56免疫組化染色陽性率分別為 80.6%（221/274）、99.7%（281/282）、88.1%（148/168）、92.1%(152/165)。其中胰腺 CgA、Syn、CD56、CK 免疫組化染色陽性率分別 93.3%、100%、85.4%、84.6%；胃 CgA、Syn、CD56、CK免疫組化染色陽性率分別91.0%、100%、86.3%、95.6%；直腸CgA、Syn、CD56、CK免疫組化染色陽性率分別41.7%、100%、98.0%、97.6%；十二指腸 CgA、Syn、CD56、CK免疫組化染色陽性率分別83.3%、100%、93.0%、100%。不同部位CgA與CD56陽性率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＜0.05）；僅食管出現(xiàn)1例（16.7%）syn陰性病理，余均為陽性；不同部位CK的陽性率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.2）。

2.6 預(yù)后因素分析

全組病例中，失訪14例，死亡21例，中位隨訪時間25（1～71）月。單因素分析顯示年齡、腫瘤直徑、部位、病理分級、浸潤深度、轉(zhuǎn)移差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。多因素分析采用lasso回歸進(jìn)行變量篩選，多因素COX納入是否轉(zhuǎn)移與病理分級，結(jié)果顯示轉(zhuǎn)移 HR=6.74，95%CI 0.99～45.83，P=0.051，病理分為 G3 HR=10.82，95%CI 1.59～73.69，P=0.015，均是 OS的危險因素。見圖3，表2。

3 討論

本組病例中，男性患者構(gòu)成比較高。國外有文獻(xiàn)報道中年女性患者比例更高[4]，美國學(xué)者Yao等人[5]研究了美國NENs患者男性發(fā)病率較女性高。我國郭林杰[6]等人匯總了1954-2011年國內(nèi)發(fā)表的GEP-NETs相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)10757例患者發(fā)病特點，其中男女比例約為1.19:1，中位發(fā)病年齡為52歲。本研究結(jié)果顯示本男女比為1.12:1，發(fā)病高峰在40～60歲。

美國SEER[6]流行病學(xué)調(diào)查研究顯示，小腸是消化系統(tǒng)NEN最常見的發(fā)病部位，其次是直腸、結(jié)腸、胰腺等；Chan和Luk[7]等人研究表明，胰腺（34.9%）和直腸（33.3%）是消化系統(tǒng)NEN最常見的部位；本研究結(jié)果顯示胰腺是最常見的部位（44%），其次是胃（25%）和直腸（22%），這與我國焦學(xué)龍[8]研究結(jié)果一致，但與郭林杰等人[7]研究結(jié)果存在較大差異，導(dǎo)致這種差異的原因，分析可能有：①樣本量較小，數(shù)據(jù)存在偏倚；②隨著影像學(xué)的發(fā)展，胰腺腫瘤患者檢出率增高；③隨著醫(yī)療水平提升，對胰腺NETs的認(rèn)識增加。目前尚不清楚這種差異是否與種族差異有關(guān)。

圖2 單因素分析GEP-NETs患者病理分級與預(yù)后關(guān)系

本組病例中，直腸NETs預(yù)后較好，其次是胃，胰腺、食管和十二指腸預(yù)后較差，小腸病例較少，未納入統(tǒng)計。有文獻(xiàn)報道，原發(fā)的食管NEN大多為分化差的NEC[9]，本組食管5例均為NEC，發(fā)現(xiàn)時均已晚期。本組21例死亡病例中無G1級，G2級2例死亡，余均為G3級，提示預(yù)后較好，與Huang[10]等人研究結(jié)果一致。

既往研究表明，CgA、Syn陽性率分別為70.6%、94.1%，本研究結(jié)果顯示，CgA、Syn陽性率分別為80.6%、99.7%，提示CgA具有較高特異性，Syn具有較高的靈敏性。聯(lián)合CD56、CK等檢測有助于提高確診率。

研究發(fā)現(xiàn)，GEP-NETs患者的預(yù)后與年齡、病理分型、腫瘤大小、有無轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)。本研究中腫瘤直徑三組之間患者預(yù)后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示腫瘤直徑越大，預(yù)后越差，與我國謝鳳梅[11]等人研究一致。本研究單因素分析，患者年齡、腫瘤大小、部位、病理分級、浸潤深度、轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的危險因素，與性別無關(guān)。這與Chagpar[12]等人研究相符。而鄧會巖等人[13]研究顯示，性別是影響預(yù)后的相關(guān)因素。多因素分析顯示腫瘤轉(zhuǎn)移與病理分級是預(yù)后危險因素，這與鄭玉潔等[14]研究結(jié)果一致。Chi等人[15]研究表明腫瘤病理分級是預(yù)后的獨立因素。上述差異可能與樣本量較小有關(guān)，故有待于建立更大數(shù)據(jù)庫。

由于本研究是一項單中心回顧性研究，樣本量小且失訪率較高，病例資料不全，導(dǎo)致結(jié)果偏倚，因此有必要建立多中心、大樣本的研究，以更好地分析 GEP-NETs的臨床特征及預(yù)后因素。