2 型糖尿病患者血糖波動與骨代謝指標及骨密度的關系

蔣曉南，李全忠

1 河南大學人民醫院，鄭州450003；2 河南省人民醫院

半個世紀前，人們就已經認為糖尿病與骨骼脆弱相關［1］。隨著人均壽命的延長及社會老齡化的加重，糖尿病患者骨質疏松和骨折的發生率顯著增加［2］，糖尿病與骨骼脆弱的關系得以進一步證實，2型糖尿病（T2DM）患者成為骨質疏松發生的高危人群［3］。雖然骨質疏松可以通過測量骨密度（BMD）來確診，但BMD 無法反映機體骨基質的變化，不能早期診斷是否存在骨質疏松。血清骨代謝指標可早期反映骨代謝情況，在骨質疏松及代謝性骨病的診斷、療效評估以及分類中發揮著重要作用。目前臨床中關于T2DM 患者骨質疏松的發生機制并未明確，但已有研究證實血糖波動與骨代謝之間存在相關性［4-5］。血糖波動可通過掃描式葡萄糖監測（FGM）系統每15 min自動記錄一次葡萄糖值描述血糖變異性，FGM 最長可佩帶14 d［6］，且研究證實2～3 d 的血糖監測已有足夠的可靠性［7］。本文探討T2DM 患者日內血糖波動指標與骨代謝指標及BMD 之間的相關性，為糖尿病慢性并發癥的控制提供依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018 年9 月—2020 年8 月于河南省人民醫院內分泌科住院且均佩戴雅培公司FGM系統監測血糖的T2DM 患者213 例，男149 例、女64例，年齡（53.38 ± 12.33）歲。納入標準：①均符合1999 年WHO 糖尿病分型診斷標準；②均佩戴雅培掃描式葡萄糖監測儀。排除標準：①T1DM 患者；②膠帶過敏者；③長期臥床，服用維生素D、糖皮質激素等影響骨代謝的藥物；④其他可引起繼發性骨質疏松的疾病如甲狀腺功能亢進癥、類風濕關節炎等；⑤嚴重糖尿病急慢性并發癥或病情危重患者。本研究獲河南省人民醫院倫理委員會批準實施，患者對本研究均知情同意。

1.2 血糖監測及分組 患者均佩戴雅培公司FGM系統監測血糖至少7 d，剔除前2 d血糖數據，納入后5 d 共480 個血糖數據。利用Matlab2018 軟件計算血糖波動指標即血糖水平標準差（SDBG）、日平均血糖 波 動 幅 度（MAGE）［8］及 最 大 血 糖 波 動 幅 度（LAGE）。根據SDBG 分為兩組，SDBG＜2.0 mmol/L者為血糖波動正常組，SDBG≥2.0 mmol/L 者為血糖波動異常組。

1.3 血液生化指標檢測 患者禁食12 h 后采集次日清晨空腹血5 mL，4 000 r/min 離心5 min，分離血清。采用雅培C1602126 型生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、白蛋白、鈣、磷等。采集空腹靜脈血5 mL，采用高效液相層析法測定糖化血紅蛋白（HbA1c）。

1.4 骨代謝指標及BMD 檢測 采用電化學發光法測定患者骨代謝指標包括骨鈣素（OC）、總I 型前膠原氨基端延長肽（T-P1NP）和I型膠原羧基端肽交聯（β-CTX）、25-羥基維生素D［25-（OH）D］（羅氏公司試劑盒）。BMD 檢測應用美國GE 雙能X 線骨密度儀由2 名專業人員共同進行測定，儀器軟件系統根據骨密度自動進行T 值評分。被檢測者取仰臥位，使用腰椎檢查墊抬高下肢，選取第1～4 腰椎（L1～4）和股骨頸（FN）正位進行檢測，分別獲得BMDL1～4和BMDFN，并計算BMD全部T值。

1.5 統計學方法 采用SPSS22.0 統計學軟件分析數據，正態分布的計量資料采用±s表示，采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數及四分位數間距M（P25，P75）表示，采用兩獨立樣本比較的秩和檢驗；計數資料采用百分數表示，組間比較采用χ2檢驗。相關性比較采用Pearson 法，線性依存關系采用多元線性回歸分析。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血糖波動正常及異常患者的臨床特征 213例患者根據SDBG 分為血糖波動正常組93 例（A組），男68 例、女25 例，年齡（51.26 ± 10.21）歲，病程（8.40±6.51）年，BMI（24.45±2.31）kg/m2；血糖波動異常組（B 組）120 例，男81 例、女39 例，年齡（52.57 ± 11.97）歲，病程（9.86 ± 6.31）年，BMI（25.32±3.24）kg/m2；兩組性別、年齡、病程、BMI比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。兩組血液生化指標比較見表1，顯示兩組TC、TG、HDL-C、LDL-C、ALT、AST、白蛋白、鈣、磷水平比較差異無統計學意義（P均＞0.05），兩組HbA1c 比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組血液生化指標比較

2.2 兩組血糖波動指標 B 組SDBG、LAGE、MAGE均明顯高于A組（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組血糖波動指標比較［mmol/L，M（P25，P75）］

2.3 兩組骨代謝指標及BMD B 組β-CTX 高于A組，25-（OH）D、OC、BMDFN、BMD 全部T 值均低于A組（P均＜0.05）。見表3。

2.4 血糖波動與骨代謝指標及BMD 的相關性及回歸分析 以血糖波動指標SDBG 為因變量，以25-（OH）D、OC、T-P1NP 、β-CTX、BMDL1-4、BMDFN、BMD全部T 值、HbA1C為自變量，利用Pearson 雙變量分析分別檢驗二者是否具有相關性，結果顯示SDBG 與β-CTX、糖化血紅蛋白呈正相關（r分別為0.625、0.624，P均＜0.05），與0C 水平呈負相關（r=-0.287，P＜0.05）。以SDBG 為因變量，以兩組間存在差異的指標為自變量進行多重線性回歸分析，結果顯示β-CTX、OC 和HbA1C可被納入影響SDBG 嚴重程度的回歸方程，是SDBG 嚴重程度的相關因素，且在納入分析的因素中影響較大。見表4。

3 討論

糖尿病是以血糖水平升高為主要表現的慢性代謝性疾病，可造成多種慢性并發癥；波動性高血糖和持續性高血糖作為慢性高血糖的兩種狀態，均可加重糖尿病并發癥的發生和發展。研究顯示，糖尿病患者間歇性暴露于高糖誘導比恒定暴露于高糖誘導更易發生代謝變化和細胞毒性，更能加劇慢性并發癥的發生和發展。多項研究證實，血糖波動與糖尿病患者大血管、微血管及神經病變的發生發展密切相關［9-11］。目前，關于血糖波動與骨代謝及BMD 的研究較少。杜凌超等［4］通過制造波動性和持續性高血糖的SD 大鼠的模型發現，相對于持續性高血糖組，波動性高血糖促進骨質吸收、抑制骨生成的作用更強。另有研究者發現在T2DM 患者中血糖波動異常與正常者相比，骨代謝狀態存在顯著差異，波動越大骨吸收越明顯［5］。T2DM 患者骨折風險增加，其可能機制為患者長期處于持續性高糖或血糖波動狀態，造成了高糖毒性及胰島B細胞損傷，氧化應激反應增強，體內炎性因子水平升高，引發機體鈣磷代謝障礙，抑制體內骨轉換，使骨吸收大于骨形成，造成骨代謝紊亂進一步加重骨質疏松癥狀。臨床研究發現患者在出現病理性血糖波動后，如若不進行人為治療性干預，患者血糖波動很難自行恢復平穩，無數個短期血糖波動異常就成為長期血糖波動異常。本文短期血糖波動水平與骨代謝指標的相關性研究中發現，兩組患者臨床一般生化指標無明顯差異，處于同一基線水平，血糖波動異常組與正常組相比，骨代謝狀態存在顯著差異，表現為血糖波動大，25-（OH）D、OC、BMD 全部T值水平越低，β-CTX 水平較高，且骨代謝指標及BMD 與SDBG 存在相關性，即血糖波動越大，骨吸收越明顯。進一步以波動指標SDBG為因變量，以骨代謝指標為自變量進行多重線性回歸，結果顯示β-CTX、OC、HbA1C與SDBG 存在線性依存關系。即血糖波動越大，HbA1C、β-CTX 越高，OC值越低，即骨吸收指標增高，骨形成指標下降。近年來MAGE 被認為是評估日內血糖波動的金標準，但本文選取了SDBG，主要考慮MAGE 仍存在一些缺陷與爭議。MAGE 的計算以第1 個有效血糖波動上升支或下降支波動的方向為基準，數據少，誤差大；并且MAGE 是一個平均值概念，無法反映各個血糖值在時間上的關系，計算過程也較為復雜，易出錯。SDBG 主要描述血糖離散趨勢，用來評價總體水平偏離平均血糖的程度，幾乎是最經典的評價血糖波動的指標，應用范圍廣泛，無論是自我血糖監測、醫院內床旁快速血糖監測，還是現在應用較多的CGMS 系統獲得的血糖數據均可應用，計算簡便。OC、25-（OH）D、TP1NP 是骨形成指標，β-CTX 是骨吸收指標，都是骨基質的組成部分或骨組織細胞在骨重建階段分泌的酶，反應了骨重建的動態情況［12］。糖尿病患者循環中OC 和β-CTX 水平降低，提示存在低骨周轉率狀態13］。骨周轉率的降低會導致BMD 的增加，從而導致骨質量的下降。骨轉換標志物與BMD 測量有很好的擬合性，因此無論是高危人群還是骨質疏松患者，可通過血清快速檢測骨轉換標志物來評價治療及治療依從性的效果。

表3 兩組患者骨代謝指標及BMD比較

表4 SDBG影響因素的多元線性回歸分析

本研究結果提示血糖波動與骨代謝及骨密度存在相關性，血糖波動越明顯越不利于骨形成。在臨床上為了提高患者生活質量，減少T2DM 合并骨質疏松癥的發生及發展，應使患者保持血糖波動平穩。但是，本研究也存在一定的局限性，主要表現為：①回顧性研究且樣本量較少；②未進行性別、年齡分類計算（圍絕經期的女性骨代謝轉換率較高，骨代謝加快，骨量減少［14］）；③存在影響骨轉換指標的因素如生物變異性：④多數骨轉換存在晝夜節律，個體間存在差異。因此，進行大樣本、前瞻性研究進一步探討血糖波動與骨代謝、BMD 的相關性及機制十分必要。