帕博利珠單抗聯合卡鉑、白蛋白紫杉醇治療晚期非小細胞肺癌的療效及安全性

陳維英，凈衛娟，辛玉珍，楊秀麗，劉世珍

1 青海紅十字醫院，西寧810000；2 青海省心腦血管病專科醫院

卡鉑是晚期非小細胞肺癌（NSCLC）常用的一線化療藥物，該藥物往往聯合貝伐珠單抗成為Ⅳ期NSCLC 的一種有效治療方案［1］。隨著臨床腫瘤治療技術的不斷進步，人們發現以免疫檢查點抑制劑為代表的腫瘤免疫治療也可在NSCLC 的治療中顯示較好療效，即便是已有多發轉移和耐藥的人群也能從中獲益，其中代表性藥物如帕博利珠單抗和阿特珠單抗已被美國食品藥品管理局（FDA）批準可用于治療晚期轉移性NSCLC［2］。紫杉醇類藥物為惡性腫瘤治療的常用化療藥物，其中的白蛋白結合型紫杉醇是半合成紫杉醇類特殊靶向制劑，對肝癌、乳腺癌、卵巢癌等實體腫瘤顯示出較好的療效和安全性［3］。目前，帕博利珠單抗聯合卡鉑、白蛋白紫杉醇治療晚期NSCLC 的報道較少，本研究回顧性分析該聯合方案治療78 例Ⅳ期NSCLC 患者的療效和安全性，旨在為臨床推廣應用提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2018 年11 月—2019 年7 月在青海紅十字醫院住院治療Ⅳ期NSCLC 患者78 例，男53例、女25 例，年齡62～83（73.27 ± 4.89）歲；患者均經病理學或細胞學確定診斷，臨床分型為腺癌43例、鱗癌19 例、大細胞癌9 例、肉瘤樣癌7 例。美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分0 分49 例，1 分29 例；吸煙31例，不吸煙47例；PD-L1表達陽性20例，表達陰性58例。納入標準：①年齡≥60歲；②入院前未接受任何抗腫瘤治療；③UCC 肺癌TNM 分期評定為臨床Ⅳ期；④ECOG 評分0～1 分，預期生存期超過3 個月；⑤根據實體瘤療效評估標準（RECIST）1.1，至少有一個可測量病灶；⑥無表皮生長因子受體、間變淋巴瘤激酶基因突變；⑦存在適宜的器官功能，治療前2 周內未接受輸血或造血刺激因子治療，中性粒細胞≥1.5×109/L、血小板≥100×109/L、血紅蛋白≥100 g/L、血清白蛋白≥30 g/L、總膽紅素≤1.5×最高上限值、谷丙轉氨酶和谷草轉氨酶≤2.5×最高上限值、血肌酐≤1.5×最高上限值、肌酐清除率≥50 mL/min；⑧可提供切片進行PD-L1 檢測；⑨能耐受本研究中的化療藥物。排除標準：①首次給藥前5 年內已診斷為其他惡性腫瘤，不包括可治愈的宮頸原位癌、皮膚基底細胞癌或鱗狀細胞癌，或任何已治愈（5 年內無疾病復發的證據）的其他腫瘤；②當前需要治療或未經控制的中樞神經系統轉移腫瘤；③患有先天或后天免疫功能缺陷（如HIV 感染者）；④活動性乙肝或丙肝；⑤嚴重肝腎功能障礙、嚴重貧血、嚴重凝血功能障礙；⑥有本研究化療藥物禁忌證；⑦妊娠期和哺乳期婦女。本研究經醫院醫學倫理委員會批準實施，批件號為［2018］41 號；患者對本研究內容知情同意。

1.2 治療方法 治療前患者均進行相關臨床檢驗和影像學檢查，經評估合格后采用以下藥物治療。帕博利珠單抗注射液［規格100 mg/4 mL/支，注冊證號S20180019，MSD Ireland（Carlow）生產］每次200 mg，3 周1 次靜脈滴注，治療6 周時進行療效評價。白蛋白紫杉醇（規格100 mg，注冊證號H20130650，美國Abraxis Bio Science，LLC 生產）130 mg/m2用100 mL 生理鹽水稀釋后于治療周期的第1、8 天靜脈滴注，滴注時間為30 min，3 周為1 個治療周期，最少治療2 個周期。注射用卡鉑（規格150 mg/15mL/支，注冊證號H20110231，意大利百時美施貴寶公司生產）按照AUC=5 mg/（mL·min）靜脈滴注，治療周期的第1天1次靜脈滴注，3周為1個治療周期。卡鉑每個周期治療前常規進行血常規、血生化、凝血功能、甲狀腺功能以及心電圖檢查，患者使用藥物直至出現不可耐受的毒性、疾病進展、受試者死亡、失訪或撤回知情同意，以先發生為準。在治療過程中如發生與卡鉑相關的3 級及以上的不良反應，卡鉑在下1 個周期需減量20%，如再次發生則再減量20%，最多允許減量2 次，如仍不能耐受則考慮停止。如出現與帕博利珠單抗相關的3級及以上不良反應，需暫停給藥直至不良反應消失后再進行；帕博利珠單抗不允許劑量下調，如再次發生3 級及以上不良反應則考慮永久停藥。

1.3 療效評定及安全性隨訪 治療期間患者每6周進行1 次影像學檢查，根據RECIST 1.1 進行療效評定［4］，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）；首次療效評定為CR、PR 的患者需要在6 周后進行療效確認。計算患者客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR），記錄患者總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）。如在死亡之前就已經失訪的患者，將最后一次隨訪時間記錄為死亡時間。從患者接受治療開始收集其治療相關的不良事件，不良事件的評價標準參考美國國立癌癥研究所通用毒性反應標準5.0版。隨訪截止時間為2020年7月31日。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0 軟件進行統計分析。計量資料不符合正態分布以中位數表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以例數和百分比表示。繪制Kaplan-Meier 生存曲線，觀察不同臨床特點患者之間總生存期和無進展生存期的差異。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NSCLC 患者總體臨床療效 78 例患者均可進行療效評定，CR 12例、PR 28例、SD 23例，PD 15例，ORR 為51.28%，DCR 為80.77%。截止到隨訪時間，仍有25 例患者繼續接受治療。患者中位OS 和中位PFS 分別為11.81（95%CI10.61～13.05）個月和9.76（95%CI8.51～11.12）個月。

2.2 不同臨床特點NSCLC 患者療效比較 53例男性患者中位OS 11.15 個月、中位PFS 9.25 個月，25例女性患者中位OS 11.56 個月、中位PFS 9.53 個月，不同性別OS、PFS 比較無統計學差異（P均＞0.05）。29 例ECOG 評分1 分患者中位OS 10.44 個月、中位PFS 8.24個月，49例ECOG 評分0分患者中位OS 13.81 個月、中位PFS 11.52 個月，不同ECOG評分OS、PFS 比較無統計學差異（P均＞0.05）。58例PD-L1 陰性表達患者中位OS 12.43 個月、中位PFS 10.31 個月，20 例陽性表達患者中位OS 9.04 個月、中位PFS 7.13個月，不同PD-L1表達患者OS、PFS比較有統計學差異（P均＜0.05）。31 例吸煙患者中位OS 8.18 個月、中位PFS 6.21 個月，47 例不吸煙患者中位OS 12.95 個月、中位PFS 10.93 個月，吸煙與不吸煙患者OS、PFS比較有統計學差異（P均＜0.05）。不同臨床特點NSCLC患者的生存曲線見圖1。

圖1 不同臨床特點NSCLC患者的生存曲線。

2.3 不良反應發生情況 主要不良反應包括血小板計數減少13 例（16.67%），白細胞計數降低15 例（19.23%），貧血14例（17.95%），天冬氨酸氨基轉移酶升高16 例（20.51%），丙氨酸氨基轉移酶升高18例（23.08%），嘔 吐9 例（11.54%），惡 心11 例（14.10%），乏力14 例（17.95%），皮膚毒性17 例（21.79%），甲狀腺功能異常27 例（34.62%）。上述大多數不良反應經對癥處理后明顯減輕或消失，未影響聯合治療方案正常實施，總體安全性良好。

3 討論

NSCLC 患者發病率高、病程短、預后較差，且發病隱匿，大多數患者發現時已經處于中晚期，無法進行手術治療，只能采取化療、生物治療、免疫治療等保守治療方式延長生存期提高生活質量［5］。目前臨床上常用的一線化療藥物主要以卡鉑為主，為第2代鉑類抗癌藥，其活性與順鉑相當，抗癌譜相似，能引起DNA 鏈間與鏈內交聯，破壞DNA 分子結構而抑制腫瘤生長，且化學穩定性好［6］。白蛋白結合型紫杉醇是一種新型白蛋白溶劑型納米紫杉醇，以人血白蛋白為載體攜帶紫杉醇并通過激活細胞膜上的小窩蛋白，經由血管內皮細胞將紫杉醇轉運入腫瘤組織中，為NSCLC 優選的治療藥物之一，常與鉑類藥物聯合應用，臨床治療效果良好［7］。

近年來隨著免疫治療藥物的不斷興起，適于NSCLC 治療的多個PD-1單抗藥物獲批臨床應用，其中帕博利珠單抗可用于NSCLC患者治療的以下3種方案：①PD-L1 高表達，無表皮生長因子受體、間變淋巴瘤激酶基因突變的轉移性NSCLC 單藥一線治療；②PD-L1 高表達，經過含鉑方案或表皮生長因子受體、間變淋巴瘤激酶基因突變一線治療后的轉移性NSCLC 治療；③聯合培美曲塞卡鉑作為轉移性NSCLC 一線治療［8-9］。PD-1 抑制劑藥物與免疫細胞膜表面的PD-1 結合，阻斷PD-1/PD-L1 相互作用，同時保留宿主T 細胞的抗腫瘤功能，促使T 淋巴細胞攻擊腫瘤細胞，以達到抗腫瘤的目的［10］。帕博利珠單抗是一種人源化的抗PD-1單克隆抗體，能夠增強抗腫瘤免疫活性，FDA 于2015 年批準該藥物在美國上市，已被指南推薦為治療NSCLC 的一線藥物［11］。研究顯示，晚期非鱗NSCLC患者采用PD-1單抗聯合化療方案治療，生存期可長達5 年［12］。在NSCLC 患者中，鱗癌只占其中新發病例的30%左右，非鱗癌患者占據更大的比例［5］，本文非鱗癌患者占76%。因此，PD-1單抗的應用給晚期許多NSCLC 患者帶來了新的希望。

目前，NSCLC 患者采用PD-1單藥聯合1種化療藥物的兩聯方案報道較多，三聯方案在NSCLC 中的研究鮮有報道。本文研究顯示，帕博利珠單抗聯合卡鉑、白蛋白紫杉醇三聯方案治療NSCLC的ORR為51.28%，與既往報道的帕博利珠單抗聯合培美曲塞或鉑類化療一線治療無表皮生長因子受體、間變淋巴瘤激酶基因突變的轉移性非鱗狀NSCLC的療效相當（ORR為49%）［13］。本研究ORR未見明顯提高，考慮可能與樣本量小以及患者入組前未對PD-L1表達水平進行限制有關。本研究隨訪時間有限，平均14個月左右，患者中位OS 和PFS 分別為11.81 個月和9.76 個月，與既往王震等［14］研究結果基本一致。截止到隨訪時間，本研究仍有25例患者繼續治療，因此后續研究的中位OS和PFS理論上應該高于當前的數據。本研究中患者不良反應主要發生在血液、消化系統，大多數不良反應經對癥處理后明顯減輕或消失，未影響聯合治療方案正常實施，總體安全性良好。

為進一步探索該治療方案的優勢人群，本研究對不同臨床特點NSCLC 患者的療效進行比較。顯示不同性別、不同ECOG 評分患者中位OS 和PFS 未見統計學差異，不同PD-L1表達患者、吸煙與不吸煙患者OS、PFS 比較有統計學差異，即PD-L1 陰性表達、不吸煙患者采用該方案治療獲益優勢明顯。研究顯示，PD-L1 表達與患者性別、年齡、分化程度、ECOG 評分等無相關性，腫瘤細胞PD-L1 表達狀態可作為抗PD-1/PD-L1 抗體使用臨床獲益的預測指標，PD-1 單抗聯合化療對NSCLC 患者PD-L1 陰性表達人群有顯著療效［15］。PD-L1 表達是腫瘤逃避機體自身免疫反應的重要機制，PD-L1 陽性高表達NSCLC 患者預后不良，生存期短［16］。肺癌流行病學調查顯示，吸煙不僅是肺癌發病重要原因，也是影響晚期NSCLC 患者生存時間的獨立影響因素，不吸煙NSCLC患者預后更好［17］。

綜上所述，帕博利珠單抗聯合卡鉑、白蛋白紫杉醇治療Ⅳ期NSCLC 患者有顯著療效，且安全性可控，具有良好的臨床應用前景。但是，本研究為回顧性分析且樣本量較小，無法避免回憶偏倚和數據偏倚。因此，上述結論還需進一步開展多中心大樣本的前瞻性隨訪研究證實。