某三甲婦幼兒醫院嚴重不良反應的帕累托分析

吳雯，黃志毅，林秀賢

廈門大學附屬婦女兒童醫院（廈門市婦幼保健院），福建廈門 361001

藥品不良反應（ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現的與用藥目的無關的有害反應。自2011 年原衛生部頒布《藥品不良反應報告和監測管理辦法》以來，各級醫療機構對藥品不良反應監測工作逐漸重視和加強，其中新的和嚴重的ADR 在藥品安全性再評價中起著重要的作用，尤其是嚴重ADR 報告比例是衡量總體報告質量和可利用性的重要指標之一[1-2]。該院作為一所三甲婦兒專科醫院，同時也是國家藥品不良反應哨點醫院之一，每年上報的ADR 中以婦女及兒童為主體對象， 數據具專科特色。為此，對該院2017—2018 年上報全國ADR 監測中心的報告進行匯總，篩選出嚴重的ADR 報告進行統計與帕累托（pareto）分析，以了解婦女、兒童ADR 發生的特點及規律，為促進臨床合理用藥，減少或避免嚴重不良反應的發生提供參考。 現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集該院2017 年1 月—2018 年12 月上報至國家藥品不良反應監測中心的ADR 數據，從中篩選出嚴重的ADR 報告共計303 份，其中已知嚴重的ADR290 份，新的嚴重的13 份。該研究通過了醫院倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2 方法

1.2.1 判斷標準 依據《藥品不良反應報告和監測管理辦法》中對嚴重ADR 的評定標準，嚴重的ADR 是指因使用藥品引起以下損害情形之一的反應：①導致死亡；②危及生命；③致癌、致畸、致出生缺陷；④導致顯著的或者永久的人體傷殘或者器官功能的損傷；⑤導致住院或者住院時間延長；⑥導致其他重要醫學事件，如不進行治療可能出現上述所列情況的[3]。

1.2.2 統計方法 采用Excel 與手工篩選的統計方法對303 份嚴重的ADR 報告，按照患者的年齡、性別、給藥途徑、引發ADR 的藥品劑型與種類、ADR 累及器官-系統進行匯總統計。

1.2.3 數據處理 對藥品品種和累及器官-系統進行歸類，計算各分類引發ADR 的構成比及累計構成比，繪制帕累托圖，依Pareto 原則，找出主要和次要影響因素，同時進行Pareto 分析。

2 結果

2.1 患者的基本情況

303 份報告中，男性33 例，女性270 例，男女比例為1:8.18， 且33 例男性均為兒童。 從年齡分布結構來看，10 歲以下患兒共52 例（占17.2%），以3 歲以下幼兒居多。10～19 歲年齡段未有嚴重的ADR 報告，20～49 歲年齡段的女性共192 例（占63.4%）是高發人群，50 歲以上女性共有59 例（占19.4%）。

2.2 引起ADR 的劑型與給藥途徑

ADR 報告中所涉及的藥品劑型包括注射、口服和外用制劑，主要以注射劑型為主，共有281 例。 若一份ADR報告涉及多種給藥途徑時則分記例次，因此給藥途徑總例次達327 例。排名前三的分別是靜脈滴注（199 例次）、皮下注射（50 例次）、靜脈注射（23 例次），以上三種給藥途徑占總例次的83.2%。

2.3 ADR 涉及的藥品種類

303 份嚴重ADR 所涉及的可疑藥品按 《新編藥物學》第17 版中的藥物分類方法進行統計，可分為11 類，見表1。 依據各類藥品引發ADR 的例數與累計構成比繪制帕累托圖，見圖1。

表1 303 份ADR 涉及的藥品種類

圖1 ADR 涉及藥品種類的帕累托圖

表2 ADR 累及器官或系統分布

由圖1 可知，發生ADR 頻率最高的是抗腫瘤藥物，其次是激素及其相關藥物，再則是抗感染藥，依據帕累托原則，累計構成比在30%～80%區間的為主要因素A，在80%～90%的是次要因素B，以上三類品種則是構成嚴重ADR 的主、次要因素。腫瘤藥物中ADR 發生較多的依次是多西他賽注射液、注射用環磷酰胺和表柔比星，骨髓抑制是抗腫瘤藥最嚴重的血液學毒性[4-5]。性激素類藥物中ADR 較多的有注射用重組人促黃體激素α、重組人絨促性素注射液、注射用尿促卵泡素，這些藥品在輔助生殖技術中用于誘發排卵治療，卵巢過度刺激綜合征便是促排治療過程中常見的嚴重并發癥[6]。 抗感染藥中發生ADR 多的以β 內酰胺類為主，臨床上較常見皮膚和消化系統的損害。

2.4 ADR 累及器官/系統及臨床典型表現

根據國家藥品不良反應監測中心和CFDA 藥品評價中心編譯的《WHO 藥品不良反應術語集》中規定的ADR累及器官-系統進行統計。 因一份不良反應可累及多個器官或系統損害，所以分次累計共有326 例。 各累及器官或系統的臨床表現見表2，帕累托圖見圖2。

圖2 ADR 累及器官或系統的帕累托圖

由圖2 可知，嚴重ADR 累及的系統或器官主要涉及血液、泌尿生殖與消化系統、皮膚及其附件，臨床表現有骨髓抑制、卵巢過度刺激、惡心、腹瀉、皮疹、瘙癢等癥狀，與本次統計的ADR 藥品種類的主要及次要因素相對應。

3 討論

綜述所述，303 份嚴重ADR 發生的規律與特點從年齡分布來看，兒童集中于3 歲以下的幼兒，這與劉亞娟等[7-8]的研究報道一致，由于兒童其獨特的生理特點，年齡越小的兒童中樞神經系統尚未發育完全、肝腎代謝功能不足、藥物易透血腦屏障等這些因素均會增加ADR的發生概率。 而成人發生嚴重ADR 的年齡段集中于20～49 歲的女性，這與來該院就診的人群和疾病特點有關。該院就診的成年患者中以女性為主，且就診的人群中以看計劃生育、輔助生殖或婦科疾病的較多，在治療過程中，使用性激素和化療藥物所占的比重大，聯合用藥情況多，這些原因可能導致ADR 發生的幾率增加[9]。 從給藥途徑看，發生嚴重ADR 的劑型以注射劑型為主，其中靜脈滴注是導致ADR 的主要方式，因靜脈給藥時藥物無吸收過程直接進入體循環，血藥濃度短時升高，藥效快的同時發生ADR 的概率及嚴重程度也相應增加。 從ADR 涉及的可疑藥品種類來看，抗腫瘤藥和性激素類藥是導致嚴重ADR 的主要影響因素，這兩類藥在女性生殖系統腫瘤化療和輔助生殖技術的應用中臨床常常聯合使用同類的藥物，這就容易導致藥物在體內蓄積和ADR的疊加，引發嚴重ADR 的機率也隨之升高。 從ADR 累及的系統看，嚴重的ADR 報告中涉及血液系統和生殖系統，這兩大系統的不良反應嚴重且不易察覺，應引起臨床足夠的重視。

為此，臨床在治療過程中應特別關注以上不同年齡段的高危人群，對這些年齡段的患者應加強用藥監測，遵循合理、個體化的給藥原則，嚴格把控聯合用藥的指征，慎重選擇聯合用藥的品種，才能有效保障患者的用藥安全。在給藥途徑方面建議臨床堅持“能口服不肌注，能肌注不靜脈給藥”的原則，合理地選擇給藥途徑。若部分患者確實需要靜脈給藥，臨床在使用藥品前應詳細詢問患者的過敏史及用藥史，同時對給藥濃度、滴注速度進行嚴格的限定，以減少因操作不當引起的不良反應，在嚴格規范輸液操作的同時還應注意藥物間的相互作用與配伍禁忌。只有做好醫、藥、護的嚴密配合，才能有效降低ADR 的發生，最大限度地提高患者的用藥安全[10]。

4 總結

通過對該院2017—2018 年度嚴重ADR 報告的pareto 分析與討論，能及時了解婦女、兒童ADR 發生的規律及特點，直觀地反映出引起嚴重ADR 相關的主、次要因素，從而采取有效的干預措施以促進臨床安全合理的用藥。