脊髓與腦干受累伴腦白質(zhì)乳酸升高的腦白質(zhì)病1 例

楊柳艷，覃文華，程 廣，韋 浩（柳州市婦幼保健院放射科，廣西 柳州 545001）

伴脊髓與腦干受累以及腦白質(zhì)乳酸升高的腦白質(zhì)病（Leukoencephalopathy with brain stem and spinal cord involvement and lactate elevation，LBSL）是一種罕見病，它是常染色體隱性遺傳的腦白質(zhì)病，最先于2003 年報道[2]，頭顱MRI表現(xiàn)以腦白質(zhì)區(qū)多發(fā)的異常信號，并累及胼胝體、腦干及脊髓為主要特征，多數(shù)患者伴有頭顱磁共振波譜（MRS）乳酸（Lac）峰升高。目前我國報道僅4 例，3 例為兒童期發(fā)病，1 例成年發(fā)病。現(xiàn)收集我院經(jīng)染色體檢測確診的1 例病例并進行文獻復習，分析LBSL 的臨床病例資料及MRI 表現(xiàn)，以提高影像醫(yī)生對該病的認識。

病例 男，7 月，豎頭欠穩(wěn)。專科檢查：無追視及追聽，與人眼神交流少，表情欠豐富，逗笑欠滿意，無自主發(fā)生笑。雙手沒有主動抓物意識，被動手持物時間短。自主活動少，拉起時頭稍滯后，不會翻身，扶站無支撐，患兒四肢肌張力正常。隨訪中，11 月獨坐不穩(wěn)，17 月不能獨走，認知能力低于同齡人，不會說話。高危因素：孕早期用藥史。

尿液分析（尿液分析+鏡檢）：混濁度1+；其余實驗室檢查均未見異常。

患兒先后行3 次頭顱MRI 及1 次脊髓MRI 檢查（分別于病程7 月、11 月及17 月）。病程7 月頭顱MRI 示雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)區(qū)及小腦白質(zhì)呈彌漫性T1WI 低信號，T2WI 及T2FLAIR 為高信號改變，病灶未見明顯彌散受限改變，雙側(cè)內(nèi)囊后肢T1WI 高信號未見顯示，而表現(xiàn)為低信號。病程11 月復查MRI 與前一次對比，病灶范圍大致相仿。病程17 月頭顱MRI 示雙側(cè)大腦半球腦白質(zhì)區(qū)、小腦白質(zhì)及腦干多發(fā)對稱分布的斑片狀異常信號，T1WI 呈低信號，T2WI 呈高信號，F(xiàn)LAIR呈稍高信號，DWI 呈輕度彌散受限改變，胼胝體信號不均勻，MRS 示選取腦干、雙側(cè)半卵圓中心為感興趣區(qū)，病灶內(nèi)可見膽堿（Cho）峰增高、N-乙酰天門冬氨酸（NAA）峰減低及倒置Lac 雙峰；脊髓MRI 示全段脊髓后份呈條狀異常信號，病灶在T2WI 上較為明顯；此次復查，病灶范圍較前廣泛（圖1～7）。

圖1 頭顱MRI示兩側(cè)額頂葉腦白質(zhì)區(qū)T2WI 呈對稱性分布大片狀高信號。圖2 頭顱MRI 示兩側(cè)額頂葉腦白質(zhì)區(qū)T1WI 呈對稱性分布大片狀低信號。圖3 頭顱MRI 示兩側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)、內(nèi)囊后肢、胼胝體壓部T2WI 呈斑片狀、條片狀高信號。圖4 頭顱MRI 示兩側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)、內(nèi)囊后肢、胼胝體壓部DWI 呈斑片狀、條片狀稍高信號。圖5 頭顱MRI示兩側(cè)小腦腳、腦干背側(cè)T2WI 呈對稱性分布的條片狀高信號。圖6 MRS 示選取雙側(cè)半卵圓中心為感興趣區(qū)，病灶內(nèi)可見Cho 峰增高、NAA 峰減低及倒置Lac 雙峰。圖7 脊髓全段背側(cè)呈T2WI 高信號。

基因檢測結(jié)果：腦白質(zhì)病伴腦干和脊髓受累和乳酸升高。c.228-16C＞G，該變異為內(nèi)含子突變。該變異在參考人群等位基因頻率數(shù)據(jù)庫中最小等位基因頻率為0。該變異已被人類遺傳疾病突變數(shù)據(jù)的金標準數(shù)據(jù)庫（HGMD）收錄，已有文獻報道為致病變異。經(jīng)分析，受檢者的父親雜合突變，受檢者的母親未見突變，根據(jù)美國醫(yī)學遺傳學與基因組學學會（ACMG）發(fā)布的《ACMG 遺傳變異分類標準與指南》，該變異為可能致病變異。c.1894C＞T（p.Arg632Ter），該變異為終止密碼子提前終止。該變異在參考人群等位基因頻率數(shù)據(jù)庫中最小等位基因頻率為0。經(jīng)分析，受檢者的母親雜合突變，根據(jù)《ACMG 遺傳變異分類標準與指南》，該變異為可能致病變異。

討論 LBSL 發(fā)病常始于兒童和青少年時期，最具特征性的臨床特點為緩慢進展的小腦共濟失調(diào)、肌張力升高和脊柱運動功能障礙所致的四肢僵硬、抽搐，下肢運動障礙通常重于上肢，多數(shù)患者伴有認知能力下降及意識障礙，該病致病基因于2007 年確定為DARS2[3]。MRI 表現(xiàn)特點為腦白質(zhì)內(nèi)彌漫性對稱分布的異常信號，且選擇性累及胼胝體、腦干和脊髓，表現(xiàn)為長T1長T2信號，MRS 檢查可見腦白質(zhì)Lac 峰升高。

本例患者幼兒發(fā)病，慢性病程，臨床特征為不能獨走，智力低下，基因檢測顯示先證者攜帶兩個DARS2 基因突變位點，其中來自父親的c.228-16C＞G 是常見的致病性突變位點，來源于其母親的c.1894C＞T 基因突變位點目前尚未見報道。Scheper 等通過分析影像資料大數(shù)據(jù)總結(jié)出LBSL 頭顱MRI 診斷標準，必須符合全部主要診斷標準及至少1 條次要標準，顱腦及脊髓信號異常表現(xiàn)為長T1長T2信號為主[4]。主要標準：①大腦深部腦白質(zhì)受累，而皮質(zhì)很少受累；②脊髓背側(cè)及脊髓側(cè)束全節(jié)段受累；③延髓下行運動傳導束。次要標準：胼胝體壓部、內(nèi)囊后肢、中腦三叉神經(jīng)束、延髓內(nèi)側(cè)丘系、延髓脊髓小腦前束、小腦上下腳及小腦白質(zhì)的信號異常。患兒3 次MRI 檢查結(jié)果可見廣泛大腦白質(zhì)區(qū)、全段脊髓、延髓信號異常，并伴有小腦、腦干、胼胝體壓部、內(nèi)囊后肢等信號異常，MRS 檢測除Lac 峰及Cho 峰增高外，還有NAA 的減少，符合Scheper 等報道的LBSL 的MRI 影像診斷要點。此外，患兒父母均為DARS2 基因雜合子，致病可能性比較大，滿足LBSL 發(fā)病條件。如在頭顱MRI 的基礎(chǔ)上加掃脊髓MRI，對診斷將更有幫助。

LBSL 需與以下腦白質(zhì)病相鑒別：①佩梅病：沒有成人發(fā)病，早期主要表現(xiàn)為肌張力低下而不是升高，多數(shù)患兒會出現(xiàn)認知障礙及伴有癲癇發(fā)作，佩梅病病理改變是髓鞘形成障礙性疾病，其特點是髓鞘化延遲而不是中斷，因此并沒有腦白質(zhì)的破壞，僅是其髓鞘形成明顯落后于同齡人[5]。頭顱MRI表現(xiàn)為髓鞘信號完成完全相反的現(xiàn)象，即除了內(nèi)囊后肢、視神經(jīng)束、視神經(jīng)根和視反射可完成正常髓鞘化形成外，T1WI上大部分腦白質(zhì)呈低信號，T2WI 為高信號，與未完成髓鞘化的腦白質(zhì)一致，造成灰白質(zhì)信號的翻轉(zhuǎn)，患兒的顱腦似新生兒樣改變，且MRS 檢查可見腦白質(zhì)Lac 峰不高。病程早期MRI 能發(fā)現(xiàn)腦深部白質(zhì)發(fā)育落后，1 歲以后腦白質(zhì)及內(nèi)囊的髓鞘化倒退，對佩梅病影像診斷尤為重要，隨著病情進展，后期可表現(xiàn)為腦白質(zhì)體積縮小、胼胝體細小及偏薄、腦室系統(tǒng)擴大、皮質(zhì)內(nèi)陷的改變，需要依靠基因檢測明確診斷。②髓鞘化低下伴腦干、脊髓受累及下肢痙攣的白質(zhì)腦病[6]：臨床上很罕見的常染色體隱性遺傳腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，致病基因為DARS，通常表現(xiàn)為嬰幼兒期運動發(fā)育落后，漸漸進展為肌肉抽搐或手腳僵硬性癱瘓，下肢重于上肢，而認知相對正常，激素治療效果較好。MRI 表現(xiàn)特點為多見于幕上腦白質(zhì)、腦干及小腦的廣泛對稱性異常信號，脊髓背側(cè)呈條狀T2WI 高信號。LBSL 的臨床特征及頭顱MRI 影像特點與該病相似，臨床上很難鑒別，需行基因檢測來區(qū)分。③白質(zhì)消融性白質(zhì)腦病（Vanishingwhite matter disease，VWM）[7]：此病也可表現(xiàn)為彌漫性大腦白質(zhì)受累，與LBSL 表現(xiàn)相似，特點是VWM 異常腦白質(zhì)可出現(xiàn)液化改變，在T2WI 水抑制像上較為明顯，似腦脊液信號。起病特點常始于運動障礙，且運動障礙常重于智力障礙，顱腦受外力沖擊輕度損傷或感染所致發(fā)熱均可導致病情加重。

當頭顱MRI 表現(xiàn)為顱內(nèi)腦白質(zhì)多發(fā)異常信號伴脊髓長節(jié)段甚至全段脊髓病變，且表現(xiàn)為醫(yī)學影像學損傷重但臨床癥狀相對較輕呈緩慢進展改變，應考慮LBSL。通過臨床特征、實驗室檢查和影像學表現(xiàn)可對兒童腦白質(zhì)疾病的病因進行初篩，基因檢測可進行確診。